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    ACE2與急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展

    2020-08-14 10:16:12邵翰喬張浩然王雪靜
    關(guān)鍵詞:急性肺損傷急性呼吸窘迫綜合征腎素

    邵翰喬 張浩然 王雪靜

    【摘要】急性肺損傷(acute lung injury,ALI)及其嚴(yán)重形式急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是臨床常見(jiàn)的危急重癥。隨著研究的深入,一系列研究表明腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)/血管緊張素(1-7)[ angiotensin(1-7),Ang(I-Ⅶ)]/Mas受體軸具有抑制ALI/ARDS炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、肺纖維化的作用。本文綜述了近年來(lái)ACE2與ALI/ARDS的關(guān)系研究進(jìn)展,為其進(jìn)一步研究提供新思路。

    【關(guān)鍵詞】血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2;腎素-血管緊張素系統(tǒng);急性肺損傷;急性呼吸窘迫綜合征

    ALI與ARDS是嚴(yán)重肺損傷和呼吸衰竭的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)形式。ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制與炎癥反應(yīng)失衡,凝血系統(tǒng)異常,肺泡毛細(xì)血管屏障調(diào)節(jié)障礙有關(guān)。其核心病理理論是肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞等肺內(nèi)效應(yīng)細(xì)胞誘導(dǎo)的急性炎性介質(zhì)過(guò)度表達(dá),導(dǎo)致肺微血管通透性增高,最終造成嚴(yán)重的彌漫性肺泡損傷。迄今尚無(wú)統(tǒng)一的理論,也未發(fā)現(xiàn)針對(duì)ALI/ARDS的特異性藥物療法。

    眾多研究表明RAS是參與ALI/ARDS發(fā)病機(jī)制的重要組成部分,系統(tǒng)或局部ACE2活性失調(diào)是肺部炎性疾病發(fā)生的重要因素。ACE2可能通過(guò)抗炎反應(yīng),抗細(xì)胞凋亡,抑制肺纖維化三個(gè)方面對(duì)ALI/ARDS有保護(hù)作用。本文就ACE2與ALI/ARDS的關(guān)系進(jìn)行具體闡述,為其進(jìn)一步的研究提供參考。

    1 ACE2分布與功能

    早在2000年,Donoghue等首次從心室細(xì)胞的cDNA庫(kù)中克隆出ACE的同源蛋白酶ACE2。盡管兩者在活性位點(diǎn)的同源性可以達(dá)到42%,但其生物活性卻截然不同。與ACE不同的是,ACE2具有高度組織特異性。ACE普遍存在于血管中,而人類ACE2則主要是于心臟、肺等組織器官中分布。在人體正常的肺組織中,ACE2主要合成并表達(dá)于Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞以及肺血管平滑肌細(xì)胞。

    在RAS中,ACE的主要作用是催化AngⅠ水解為AngⅡ,AngⅡ是一種主要作用于血管緊張素Ⅰ型受體(AT1-R),具有收縮血管及氧化應(yīng)激等生物效應(yīng)的因子。而ACE2的作用更為廣泛,不僅能催化AngⅠ水解成Ang(I-Ⅸ),也可參與催化AngⅡ水解成Ang(I-Ⅶ)。其中Ang(I-Ⅶ)可與G蛋白偶聯(lián)受體Mas結(jié)合,具有擴(kuò)張血管、抑制細(xì)胞凋亡等拮抗AngⅡ的作用。

    2 ACE2與ALI/ARDS

    2.1 ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制

    許多因素可以導(dǎo)致ALI,如病毒感染(SARS-CoV,流感病毒等)、細(xì)菌性肺炎、膿毒癥等。ALI/ARDS的病因主要是肺泡毛細(xì)血管屏障通透性增加,出現(xiàn)肺水腫、肺泡上皮細(xì)胞受損,同時(shí)伴有中性粒細(xì)胞進(jìn)入間質(zhì)和支氣管肺泡腔等急性炎性細(xì)胞聚集現(xiàn)象。研究認(rèn)為中性粒細(xì)胞的活化和聚集是ALI/ARDS進(jìn)展中的關(guān)鍵部分。已有實(shí)驗(yàn)表明:促炎因子、抗炎因子、趨化因子等構(gòu)成的急性炎癥網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)在ALI/ARDS的病理機(jī)制中扮演關(guān)鍵角色。外源性致病因素誘導(dǎo)肺泡中中性粒細(xì)胞大量聚集,并因此產(chǎn)生較多促炎因子和抗炎因子。當(dāng)二者水平失衡時(shí)會(huì)導(dǎo)致宿主肺部嚴(yán)重的炎癥反應(yīng),進(jìn)而損傷肺-血管屏障,為ALI/ARDS的形成奠定了必要的基礎(chǔ)。

    2.2 ACE2在ALI/ARDS中的作用

    2.2.1 抑制炎癥反應(yīng)

    ACE2-Ang(I-Ⅶ)-Mas軸拮抗傳統(tǒng)ACE-AngⅡ-ATR軸,可能是其正常生理作用之一,具有抑制ALI/ARDS過(guò)程中急性炎癥反應(yīng)的作用。Sodhi等人[1]的研究表明ACE2基因敲除小鼠在銅綠假單胞菌感染后,肺部中性粒細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)過(guò)度積累的現(xiàn)象,從而引起炎癥反應(yīng)和肺部損傷。其機(jī)制可能是ACE2能夠抑制STAT3蛋白的活性,進(jìn)一步抑制了白細(xì)胞介素-17(IL-17)介導(dǎo)的信號(hào)通路,從而達(dá)到抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和肺部炎癥的目的。另有研究發(fā)現(xiàn),脂多糖(LPS)誘導(dǎo)小鼠ALI的模型中,ALI造模小鼠肺組織中ACE2的mRNA水平和蛋白表達(dá)水平顯著降低。通過(guò)注射ACE2可明顯抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)和IL-6的表達(dá),減輕肺組織炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)從而抵抗炎癥反應(yīng),延緩ALI的發(fā)展[2]。Zhang等人[3]在研究中發(fā)現(xiàn)ACE2可抑制核因子κB(NF-κB)通路從而減輕肺部炎癥反應(yīng)和抑制氧化應(yīng)激,治療高氧誘導(dǎo)的ALI/ARDS。

    2.2.2 抑制細(xì)胞凋亡

    Wang等人在體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí),AngⅡ能誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞凋亡,而ACE2具有水解AngⅡ的作用,便推測(cè)ACE2可能具有抗細(xì)胞凋亡的作用[4]。另有諸多研究者發(fā)現(xiàn)ACE2/Ang(I-Ⅶ)具有抑制ALI/ARDS中肺細(xì)胞凋亡作用。Ji等人在博來(lái)霉素所致的小鼠ALI模型中,通過(guò)給予一氧化氮(NO)和ACE2發(fā)現(xiàn),可顯著降低ALI誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡風(fēng)險(xiǎn)[5]。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)ACE2對(duì)NO誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用。另有研究者在同一ALI模型中發(fā)現(xiàn)ACE2能夠增加小鼠肺中抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá),并且不會(huì)改變其基因表達(dá)。機(jī)制主要是ACE2通過(guò)減少抑制Bcl-2翻譯的miRNA-4262,從而增加Bcl-2的表達(dá)并減少肺內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[6]。Li等人[7]在LPS誘導(dǎo)的大鼠ALI模型中發(fā)現(xiàn),過(guò)表達(dá)的ACE2可顯著抑制LPS誘導(dǎo)的NF-κB的磷酸化來(lái)阻止小鼠肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)。因此可通過(guò)提高ACE2表達(dá)抑制ALI/ARDS的肺細(xì)胞凋亡,從而改善肺損傷。

    2.2.3 抑制肺纖維化

    約60%的ALI/ARDS患者會(huì)伴有肺纖維化癥狀的發(fā)生,這與過(guò)表達(dá)的AngⅡ激活A(yù)TR,并誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞有絲分裂有關(guān)。其主要機(jī)制是促纖維化基因α-平滑肌動(dòng)蛋白(α-SAM)以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子1(TGF-1)的上調(diào)導(dǎo)致膠原沉積加重,從而引起肺纖維化 [8]。NADPH氧化酶4(NOX4)介導(dǎo)的肺成纖維細(xì)胞分化,是博來(lái)霉素誘導(dǎo)小鼠ALI產(chǎn)生肺纖維化的主要原因[9]。Meng等人在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的大鼠ALI模型中,通過(guò)氣管滴注搭載過(guò)表達(dá)質(zhì)粒的慢病毒促使ACE2過(guò)表達(dá),明顯抑制了氧化應(yīng)激,改善了肺纖維化的癥狀。此外有研究表明,與野生型小鼠形成鮮明對(duì)比,ACE2基因缺陷的小鼠肺損傷更為嚴(yán)重,重組ACE2和Ang(I-Ⅶ)治療可以減輕肺損傷引起的肺纖維化??梢?jiàn)ACE2能抑制ALI/ARDS中肺纖維化癥狀。

    3 ACE2激動(dòng)劑對(duì)ALI/ARDS的影響

    三氮脒(Diminazene,DIZE)是一種分子量較小,具有和ACE2激動(dòng)劑相似結(jié)構(gòu)的化合物。研究表明DIZE可以提高ACE2的表達(dá),對(duì)多種臟器起到保護(hù)作用。DIZE療法已被證實(shí)可以預(yù)防肺動(dòng)脈高壓,減輕哮喘癥狀、治療心肌梗死后間質(zhì)纖維化等。Li等的研究表明DIZE干預(yù)激活A(yù)CE2-Ang(I-Ⅶ)-Mas軸,從而減輕肢體缺血再灌注導(dǎo)致的ALI[10]。作為一種激活A(yù)CE2的新方法,DIZE表現(xiàn)出良好的益心血管作用和降壓特性。盡管目前部分動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)證明DIZE激動(dòng)ACE2可緩解ALI/ARDS癥狀,但激動(dòng)劑藥物在人體內(nèi)的作用和安全效果尚不明確,有待進(jìn)一步的臨床研究。

    4 前景與展望

    發(fā)現(xiàn)ACE2至今已近二十年,作為RAS中一個(gè)新興成員,與RAS其他成員之間具有復(fù)雜的動(dòng)態(tài)聯(lián)系。因此要想全面了解ACE2和RAS的關(guān)系還有很長(zhǎng)的路要走。激活A(yù)CE2對(duì)治療ALI/ARDS、肺腫瘤等有廣大的應(yīng)用前景。隨著研究不斷深入以及對(duì)激活A(yù)CE2新藥的研發(fā),將為肺部疾病治療提供更廣闊的前景。

    參考文獻(xiàn)

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    [3] 張士聰,劉向群,陳煥芹,于 昕,顧瓊瓊,王 敏.黃芩苷對(duì)高脂誘發(fā)小鼠動(dòng)脈粥樣硬化NF-κB及ACE2蛋白表達(dá)的影響[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2013,33(01):1-4.

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