基于國內專利分析的中藥烏頭應用與開發(fā)現(xiàn)狀及對策探討

孫麗瑞 馮丹萍 段寶忠 夏從龍 范 敏

大理大學藥學院，云南 大理 671000

隨著我國相關政策對中藥材領域的支持，毛茛科(Ranunculaceae)烏頭屬(AconitumL.)作為傳統(tǒng)藥材愈加受到關注。該藥材全球約有350種，我國約有167種，大多數(shù)分布于云南北部、四川西部和西藏東部的高山地帶，其中36種可供藥用[1]，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤、免疫調節(jié)、強心等藥理活性[2-3]。由此可見，我國烏頭屬資源豐富，具有開發(fā)價值。目前烏頭相關專利文獻就有10000余件，這些專利涉及到醫(yī)藥、保健、農業(yè)等不同的領域。專利分析能較為直觀的反應其應用、可開發(fā)烏頭的新價值以及新的研究趨勢。因此，筆者主要通過檢索烏頭相關的專利文獻，對烏頭相關領域進行深入分析，結合烏頭資源的開發(fā)現(xiàn)狀和相關技術瓶頸問題進行深入分析，并提出策略及展望，為烏頭資源的可持續(xù)開發(fā)提供參考。其生藥學圖片如圖1所示。

圖1 烏頭生藥學圖片

1 數(shù)據(jù)來源與分析方法

本研究選用專利檢索及分析系統(tǒng)(http://pss-system.cnipa.gov.cn/sipopublicsearch/portal/uilogin-forwardLogin.shtml)作為數(shù)據(jù)來源，截止至2019年12月18日，檢索式為摘要=“草烏 or 川烏 or 烏頭”。在專利篩選過程中，凡是摘要中含有草烏、川烏、烏頭及具體烏頭藥材的專利均予以采用。檢索結果顯示1988年至2019年烏頭的專利文獻中，檢索結果共計10692篇，除去涉及“烏頭堿、烏頭酸、草烏甲素、高烏甲素、沙烏頭豬、烏頭魚”等非烏頭藥材專利文獻后，得到有效專利文獻8131件，其中發(fā)明申請的專利位居首位，共有8079件，實用新型專利僅有52件，外觀設計專利為0件。由此可見，烏頭在實際應用方面具有較大開發(fā)潛能?；诖?，本研究主要對烏頭的發(fā)明申請專利進行分析。

2 基于烏頭專利分布情況分析

2.1 烏頭專利技術領域分布情況分析 通過烏頭專利IPC分類的結果來看，烏頭相關專利技術領域大致可分為13類，應用范圍相對廣泛，其在A61(醫(yī)學、獸醫(yī)學、衛(wèi)生學)、C12(制酒業(yè))和A01(農業(yè)、林業(yè))的相關專利分別為7453件、385件和378件，各占據(jù)烏頭相關專利總數(shù)的85.21%、4.40%和4.32%，而在烏頭處理(A23)、肥料及其制造(C05)、家用物品(A47)、有機化學(C07)、測量及測試(G01)、納米技術(B82)、服裝(A41)、鞋類(A43)、材料(B65)、樂器(G10)的領域應用較少。由此看來，醫(yī)藥衛(wèi)生行業(yè)仍然是烏頭資源的重點開發(fā)領域。在A01領域，隨著野生烏頭藥材資源的大量開采，導致烏頭的市場供需不平衡，促使了烏頭藥材人工栽培技術的誕生，同時二萜類生物堿是烏頭的主要毒性成分,為滿足現(xiàn)代生態(tài)環(huán)境建設的需要，二萜類生物堿農藥在農業(yè)領域的應用具備較大的開發(fā)潛能[4]。在C12領域里，隨著社會生活的極大改善，人們的保健意識逐漸蘇醒，促進了以該類藥材為原料的保健酒領域的研究。值得注意的是，相關專利在A23和C05技術領域分別有161、132件，在所有專利中占有一定比例，而目前的減毒方法較少，主要是炮制和配伍[5],從而導致烏頭的應用受到局限，因此應加深該藥材新的去毒方法的探究，利用其毒性成分制成肥料、殺蟲劑等，提高該藥材的利用率。其他方面的應用相對狹窄，但仍然具有可開發(fā)性，例如制成藥枕、開發(fā)觀賞植物等。

2.2 國內各省市專利分布情況分析 烏頭相關專利在國內各省市的分布情況如圖2所示。專利數(shù)超過500件的省(直轄市)有山東省、安徽省、江蘇省以及青島市，專利數(shù)分別為1009件、800件、637件和537件，占據(jù)相關專利總數(shù)的12.42%、5.25% 、4.41%和3.89%。由于我國烏頭屬藥材種類繁多，在地區(qū)分布上具有廣泛而不均勻的特點，以西南橫斷山區(qū)(四川西部、云南西北部和西藏東部)分布最多[6]，而四川、云南、西藏以及成都共申請專利449件，僅占相關專利申請總數(shù)的5.53%，與資源分布不一致。排名前10位的專利申請人(如圖3所示)，累計申請專利435件，占申請專利總數(shù)的5.35%。其中于清申請專利最多，共170件，占相關專利申請總數(shù)的2.09%，根據(jù)專利檢索數(shù)據(jù)庫顯示，于清申請的專利均是各種保健酒的組方。另外，排名前10位的專利申請人中企業(yè)僅有4家，專利總數(shù)僅有77件，占比0.95%，且這4家企業(yè)均位于經(jīng)濟相對發(fā)達的地區(qū)，結合圖2分析得到烏頭資源的主要分布地區(qū)與相關專利的分布情況呈現(xiàn)出不一致性。由此看來，烏頭的研究與開發(fā)不僅與資源分布有著密不可分的關系，且與當?shù)亟?jīng)濟發(fā)展水平息息相關，由此可見，烏頭開發(fā)不能僅停留在傳統(tǒng)的用藥配伍方面，而應向著成分分析、毒理學、藥理學等更深層次領域邁進。

圖2 國內各省市專利分布情況分析圖

圖3 排名前10位的專利申請人分析圖

2.3 機構屬性分布分析 研究烏頭的機構可分為5類，各類企業(yè)占57.27%，共申請專利4763件，未知(個人)占38.91%，申請專利3236件，院校占1.78%，申請專利148件，機關團體占1.35%，申請專利112件，科研單位占0.70%，申請專利58件。由此可知，企業(yè)和個人是開發(fā)烏頭的主力機構，各大高校、科研單位及機關團體對烏頭研究的熱情度整體較低。分析出現(xiàn)此種情況的原因可能是個人更傾向于烏頭的共性研究，而高校、科研單位及機關團體更傾向于某種具體的個性研究，包括藥理活性成分分析、毒性成分分析、活性成分相關藥效學及藥動學等研究，這將大大增加該類中藥開發(fā)難度和研究成本，而企業(yè)能彌補這一短板，使其成為研究的主力機構。

3 基于烏頭專利發(fā)展趨勢分析

3.1 時間趨勢分析 通過專利時間趨勢分析圖(圖4)可將烏頭發(fā)展過程分為4個階段，即技術萌芽期(1988～2000年)、技術發(fā)展期(2001～2010年)、高速發(fā)展期(2011～2015年)、快速回落期(2015年以后)。從1988年起，烏頭相關知識產權逐漸受到關注，進入技術萌芽階段，但受到歷史、信息流通等因素的局限，不能及時將烏頭研究成果轉化為知識產權，導致此期間烏頭年均相關專利申請量不到100件，沒有明顯增長趨勢。技術發(fā)展期專利申請量呈現(xiàn)緩慢增長趨勢，該階段對烏頭的研究多居于傳統(tǒng)中藥材炮制、配伍等較為基礎的方面。隨后進入高速發(fā)展期，該階段專利申請呈現(xiàn)出大幅度增長的態(tài)勢，2015年更是以1088件專利的申請量達到巔峰狀態(tài)，這得益于互聯(lián)網(wǎng)等新科技的高速發(fā)展，使烏頭的開發(fā)領域更廣泛，人們對知識產權保護更重視，讓研究成果及時轉化為知識產權。而2015年以后，烏頭相關專利出現(xiàn)了明顯回落的態(tài)勢，其原因可能是烏頭常見領域開發(fā)趨于成熟，其附加產業(yè)的開發(fā)動力不足。

圖4 時間趨勢分析圖

3.2 技術生長率分析 技術生長率分析如圖5所示。統(tǒng)計本年度與過去5年相關專利累積比值的遞增或遞減可判斷烏頭產業(yè)的技術創(chuàng)新情況。通過技術生長率分析圖，筆者發(fā)現(xiàn)相關專利的技術生長率處于0.06～0.46之間，整體波動幅度不大。但整個過程有2個明顯的下降階段，即1996～2000年，此階段處于萌芽期內，其原因可能是烏頭經(jīng)歷了起步階段，此階段技術尚處于實驗開發(fā)階段，并未商品化，增長相對緩慢。2015年以后，技術生長率又出現(xiàn)新一輪的下降，此階段處于技術衰退期，發(fā)展較早的領域技術相對成熟，經(jīng)過市場淘汰后，僅有少數(shù)優(yōu)勢領域生存。但無論如何，終將進入技術再發(fā)展階段，此階段通常有新的技術發(fā)展方向出現(xiàn)，從而為該藥材提供新的研究方向和動力。

圖5 技術生長率分析圖

4 我國烏頭的資源、應用與開發(fā)情況分析

4.1 烏頭資源現(xiàn)狀 通過檢索“藥智數(shù)據(jù)庫(https://db.yaozh.com/)”，通過表1發(fā)現(xiàn)，烏頭資源在我國境內分布廣泛，各省的烏頭種類不盡相同，而國外分布較少。其生長環(huán)境為海拔150～5000 m的山地，尤其集中生長在海拔1500m及以上的山坡草地一帶，垂直分布地域廣闊，從而致使烏頭種類呈現(xiàn)多樣性。

表1 烏頭藥材來源、藥用部位、分布情況

續(xù)表1 表1 烏頭藥材來源、藥用部位、分布情況

4.2 烏頭的開發(fā)與應用 通過檢索“世界傳統(tǒng)藥物專利數(shù)據(jù)庫(http://www.wtmpd.com/index)”，檢索日期為2020年1月1日，檢索式為“草烏 or 川烏 or 烏頭”，得到含有烏頭、川烏以及草烏為原料的方劑共計專利5158項。以烏頭為配伍方劑治療的疾病類型位于前10位的分別是骨質增生1004件、風濕性關節(jié)炎709件、風濕690件、頸椎病671件、肩關節(jié)周圍炎670件、腰椎間盤突出636件、止痛劑628件、類風濕關節(jié)炎611件、腰痛590件、跌打損傷555件。檢索過程中還發(fā)現(xiàn)，1985年至今該數(shù)據(jù)庫中全球相關專利共計11174件，其中我國累計申請10939件，占97.90%，表明中國是烏頭研究最主要、資源開發(fā)最成熟的國家。另外與草烏、川烏的相關專利分別有9347件、8393件，為該類藥材研究最受歡迎的兩個品種。烏頭資源在我國開發(fā)如此之快，尤其是最近10年累計申請專利7810件，占我國中藥烏頭總申請量的71.40%。這得益于我國經(jīng)濟的快速發(fā)展以及國家對中藥材開發(fā)的政策支持。

通過“藥智數(shù)據(jù)庫(https://db.yaozh.com/)”檢索得到24種可作烏頭使用的中藥材(表2)，其中大多數(shù)具有祛除風濕、止痛或殺蟲等功效?！秶H化妝品原料字典和手冊(第十二版)》已收錄了朝鮮烏頭的提取物作為化妝品原料。在以烏頭為原料制成的14種中成藥中，七十味松石丸、十四味疏肝膠囊、肝泰舒膠囊等 8種中成藥用于保肝、治療急慢性肝炎及肝膽濕熱證尤其是病毒性乙型肝炎[7-9]；烏頭注射液、烏頭酊、紅龍鎮(zhèn)痛片這3種中成藥用于治療類風濕性關節(jié)炎[10-11]、原發(fā)性肝癌[12]、晚期癌癥鎮(zhèn)痛[13]等；安兒寧顆粒用于小兒上呼吸道感染、發(fā)熱、咽痛的治療[14],同時還可以增強機體免疫力[15]；坐珠達西可用于治療水腫[16]；十一味金色散用于治療黃疸[17]。由此看來，烏頭中成藥主要用于治療急慢性肝炎，并且在鎮(zhèn)痛方面的應用也比較廣泛。

5 烏頭發(fā)展策略

烏頭作為我國的傳統(tǒng)藥材，主根和子根均有極高的藥用價值，在專利檢索過程中發(fā)現(xiàn)其在蒙藥、藏藥、苗藥等多種民族藥中均有應用。其栽培歷史也比較久遠，在溫暖、濕潤、光照充足的條件即可種植,且生長區(qū)域相對廣泛，生長環(huán)境呈現(xiàn)多樣化。已有研究證實，同一地區(qū)的不同種類、不同地區(qū)的同一種烏頭因光照強度、水分、土壤成分等環(huán)境因素使其藥材不均一，且藥材采收、加工炮制等因素也會對藥材的品質有所影響[18]。并且烏頭中含有致命的毒性成分二萜類生物堿，目前在解毒領域的研究相對較少，在一定程度上阻礙了烏頭資源的開發(fā)和應用。另外，在野生烏頭植物集中生長的橫斷山區(qū)，因受經(jīng)濟因素的制約，企業(yè)、高校、科研單位對烏頭的開發(fā)力度較低。結合上文專利分析，許多專利申請與生活中實際應用斷層，醫(yī)藥保健領域技術瓶頸日益凸顯，傳統(tǒng)重疊部分的應用需加整合，新的功能亟待發(fā)掘，從而促進烏頭資源的可持續(xù)開發(fā)應用。

5.1 加大栽培力度，注重烏頭品質 2015年版藥典收載了草烏和川烏的干燥根作為藥用，市場對其需求量較大，且烏頭為多年生植物，生長周期相對較長，僅僅依賴野生采收難以滿足市場需求，需要依賴于人工栽培技術解決市場供需矛盾。據(jù)文獻記載，在四川彰明、江油等地已有近千年的烏頭栽培歷史[18]，但因品種不唯一,導致烏頭的藥材品質良莠不齊。此外，中國烏頭屬分布可分為青藏區(qū)、東南區(qū)、北方區(qū)和臺灣區(qū),其中青藏區(qū)擁有3個亞屬共計約170個品種，是烏頭種類最多、資源最復雜的區(qū)域[19]，其品質極易受到生長環(huán)境等因素的影響，而烏頭主要應用于醫(yī)藥衛(wèi)生領域，對藥材質量有嚴格要求。烏頭的道地產區(qū)在江油[20],因此，加大規(guī)?；耘嗟耐瑫r，應積極尋找并解決栽培藥材的質量問題，嚴格管控烏頭質量，保證烏頭藥材的質量與道地產區(qū)藥材質量相一致是促進烏頭產業(yè)發(fā)展的關鍵。

5.2 積極實現(xiàn)專利成果轉化，趨利避害 在專利檢索過程中發(fā)現(xiàn)，一部分專利未能及時應用于實際生活。申請專利僅僅是作為知識產權的保護手段，發(fā)明專利的最終目的是能夠為實際生活創(chuàng)造價值。因此，要積極推進專利成果與相關生產企業(yè)、社會對接，實現(xiàn)“產、學、研”的持續(xù)發(fā)展道路。嚴格控制申請專利質量，加大相關組方制劑的轉化力度，只有對烏頭產業(yè)有充分的認識，才能在后續(xù)研究中做到正確的趨利避害，淘汰過剩產業(yè)，優(yōu)化烏頭資源在癌癥、風濕性關節(jié)炎、肝炎等常見疾病方面的應用。加大其毒性成分與有效成分轉化的研究力度，深入研究極具價值的領域，同時也能避開對已有專利的研究，節(jié)約研究成本，開拓新的研究方向。

5.3 優(yōu)化傳統(tǒng)領域，開發(fā)新興領域 結合上文專利分析可知，烏頭在醫(yī)學、衛(wèi)生學(7453件)領域的研究相對成熟，若要在此領域進行創(chuàng)新性拓展，其難度相對較大，因此主要以驗證、應用、優(yōu)化為主，積極改進現(xiàn)有烏頭藥品制劑、方劑的不足。而隨著社會生活方式的改變，生態(tài)環(huán)境保護意識增強，保健意識日益突出，尤其在農業(yè)、林業(yè)(385件)、制酒業(yè)(378件)等方面發(fā)展較快，家用物品如保健枕，尚有一定的開發(fā)空間，但在開發(fā)保健品過程中應根據(jù)其功能合理選擇烏頭品種，嚴格把控采摘時間及處理其毒性成分的工藝，最大限度的發(fā)揮其保健價值。烏頭植株的花色鮮艷，花型較好，也可作為觀賞植物的選擇之一，在《神農本草經(jīng)》、《蒙醫(yī)金匱》等書籍中均有記載[21],對于品質較差的烏頭塊根可將其炮制后做成藝術品。利用其毒性成分制成污水處理、洗滌劑等具有殺菌活性的生活用品。加大其提取物在化妝品、保健品等方面的研究力度，優(yōu)化烏頭解毒方法，開發(fā)烏頭解毒制劑，促使其在新型興域充分發(fā)展。

6 結語

本研究通過分析烏頭的相關專利、文獻資源、烏頭資源現(xiàn)狀與應用情況分析，對烏頭的可持續(xù)發(fā)展做出相關闡述。從目前烏頭資源的開發(fā)情況來看，在部分領域發(fā)展空間相對較小，但總體發(fā)展趨勢較好。烏頭在植株栽培、毒性成分的轉化與利用、解毒制劑研究、化妝品與生活用品、藝術品等方面具備較大的發(fā)展空間，這些均需依賴高校、科研院所、企業(yè)及個人的密切合作，推動烏頭的成方、組方、制劑等成果轉化。并結合烏頭資源的區(qū)位優(yōu)勢，從源頭上保證烏頭藥材的質量，充分發(fā)揮烏頭的藥用價值，開拓創(chuàng)新烏頭資源的附加值，從而維持烏頭藥材的多樣性和可持續(xù)發(fā)展。