乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者醫(yī)院侵襲性肺真菌病的臨床研究

賀新春，唐世剛，陳 亮，朱柏寧

(湖南省人民醫(yī)院感染科，湖南 長沙 410005)

肝衰竭是臨床上常見的危重癥之一，我國肝衰竭的主要病因是肝炎病毒，尤其是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)。據(jù)統(tǒng)計，慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)在肝衰竭中占90%左右，在我國HBV高流行地區(qū)，70%以上的ACLF為乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭(hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure, HBV-ACLF)，導致每年約12萬人死亡[1-2]。肝衰竭患者免疫功能紊亂，腸道微生態(tài)失衡及屏障功能障礙，住院時間延長，常合并感染，需要長期應用抗菌藥物乃至廣譜抗菌藥物等，醫(yī)院真菌感染增多，治療困難[1, 3-6]。侵襲性肺真菌病起病隱匿，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，容易被原發(fā)病或繼發(fā)感染所掩蓋，缺乏快速、準確的診斷方法，在各類肺真菌病中病情最嚴重，病死率最高，容易造成漏診、誤診及延誤治療[7-8]。HBV-ACLF患者合并醫(yī)院侵襲性肺真菌病，預后極差，病死率更高。了解HBV-ACLF患者醫(yī)院侵襲性真菌感染的臨床特征和影響因素，有助于采取重點預防和針對性治療等措施，縮短HBV-ACLF患者住院時間，降低病死率。為此分析某院收治的HBV-ACLF合并侵襲性肺真菌病患者的臨床特征及影響因素，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 回顧性分析某院2013年11月—2019年8月收治的HBV-ACLF患者，按是否發(fā)生醫(yī)院侵襲性肺真菌病分成HBV-ACLF醫(yī)院侵襲性肺真菌病組(研究組)和HBV-ACLF非醫(yī)院侵襲性肺真菌病組(對照組)。肝衰竭符合2018年《肝衰竭診治指南》診斷標準[9]。本研究兩組患者均排除丙型肝炎者，酒精、藥物、惡性腫瘤等相關性肝衰竭或ACLF及嚴重心腎肺疾病者，均無免疫抑制劑和糖皮質激素使用史。侵襲性肺真菌病的診斷依據(jù)我國制定的肺真菌病診治原則(草案)與專家共識[8,10]，將診斷分為確診、臨床診斷、擬診3個級別，其中確診需滿足宿主因素、臨床特征、微生物學及組織病理學4個方面的相應要求，肺組織病理學在侵襲性肺真菌病診斷上具有重要價值，但肝衰竭患者由于凝血功能差，基礎情況差，往往不允許進行肺組織活檢。本研究侵襲性肺真菌病患者均為臨床診斷，滿足宿主因素、臨床特征及微生物學檢查，即合格痰標本直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，且培養(yǎng)連續(xù)≥2次分離到同種真菌或血清1-3-β-D葡聚糖抗原檢測(G試驗)連續(xù)2次陽性或血清半乳甘露聚糖抗原檢測(GM試驗)連續(xù)2次陽性。醫(yī)院真菌感染診斷標準參照中華人民共和國衛(wèi)生部2001年發(fā)布的《醫(yī)院感染診斷標準(試行)》[11]。

1.2 研究方法 采用回顧性分析方法，對HBV-ACLF患者的診斷、外周血中性粒細胞絕對計數(shù)、總膽紅素(TBIL)、國際標準化比值(INR)、G試驗和GM試驗、住院期間使用抗菌藥物種類及累積時間，侵入性操作次數(shù)(包括腹腔穿刺，中心靜脈置管)進行調查、記錄。

1.3 相關定義 長期使用廣譜抗菌藥物指使用三代頭孢菌素或碳青霉烯類抗生素2周以上。外周血中性粒細胞絕對計數(shù)減少指中性粒細胞絕對計數(shù)連續(xù)10 d低于1.5×109/L。終末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)評分=9.6×ln[肌酐濃度(mg/dL)]+3.8×ln[膽紅素濃度(mg/dL)]+11.2×ln(INR)+6.4×病因，其中肌酐濃度1 mg/dL=88.4 μmol/L，膽紅素濃度1 mg/dL=17.1 μmol/L,病因賦值：膽汁性或酒精性為0，其他為1。

1.4 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析應用SPSS 17.0軟件包處理，計量資料用均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料用率(%)表示，兩組間均數(shù)比較采用方差分析，兩組間計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共納入119例患者，其中研究組50例，對照組69例。研究組患者中，男性34例，女性16例；年齡 28～85歲，平均(57.00±10.24)歲。對照組患者中，男性54例，女性15例；年齡27～79歲，平均(61.00±10.22)歲。兩組患者年齡、性別及一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

2.2 醫(yī)院侵襲性肺真菌病臨床特征 50例HBV-ACLF合并醫(yī)院侵襲性肺真菌病患者中，29例有發(fā)熱，體溫為38.0～39.2℃，均無明顯畏寒、寒戰(zhàn)；所有患者均有咳嗽、咳痰，其中2例患者咯血，1例患者咳鐵銹色痰；12例患者有明顯胸悶、氣促，血氣分析提示低氧血癥；28例患者肺部聽診可聞及濕啰音。21例患者胸部CT顯示支氣管肺炎樣陰影，兩中下肺野有點狀或小片狀滲出陰影，其中3例伴有暈輪征；10例患者呈大片肺炎陰影，其中1例伴有暈輪征；7例患者為兩肺近胸膜下結節(jié)影，其中2例伴有暈輪征；12例患者僅表現(xiàn)為肺紋理增粗紊亂或間質性改變。G試驗陽性率為72.00%(36例)，GM試驗陽性率為36.00%(18例)。

2.3 醫(yī)院侵襲性肺真菌病真菌分布 共分離真菌30株，酵母菌屬占66.67%，曲霉菌屬占33.33%。見表1。

2.4 醫(yī)院侵襲性肺真菌病相關因素分析 長期使用廣譜抗菌藥物、中性粒細胞絕對計數(shù)減少、接受侵襲性操作患者所占比率，研究組分別為90.00%、68.00%、76.00%，對照組分別為75.36%、42.03%、57.97%，兩組患者比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，研究組患者TBIL、INR、MELD水平、28天病死率及住院時間均高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 HBV-ACLF患者醫(yī)院侵襲性肺真菌病相關因素分析

表1HBV-ACLF患者醫(yī)院侵襲性肺真菌病分離真菌分布

Table 1 Distribution of fungi isolated from HBV-ACLF patients with nosocomial IPM

3 討論

侵襲性肺真菌病日漸增多，已引起廣泛關注。侵襲性肺真菌病發(fā)病危險因素主要包括持續(xù)的中性粒細胞減少，存在移植物抗宿主病，應用糖皮質激素或免疫抑制劑，有侵襲性真菌感染史，艾滋病患者，有慢性基礎疾病，創(chuàng)傷，大手術，長期入住ICU，留置各種導管和長期使用廣譜抗菌藥物等[8, 12-14]。侵襲性真菌病的病原體常因患者免疫功能異常的不同而有所差異，念珠菌病往往與患者的黏膜屏障破壞和真菌定植密切相關。曲霉菌病往往與細胞免疫功能異常相關，尤其是粒細胞減少或缺乏患者[15]。

HBV-ACLF患者一方面由于肝細胞大量壞死伴隨單核-巨噬細胞系統(tǒng)受損，補體合成明顯減少，調理作用下降，加上失代償期肝硬化患者多伴有脾功能亢進，中性粒細胞絕對計數(shù)低下，體液免疫、細胞免疫紊亂；另一方面由于胃腸道淤血及腸道菌群失調，腸道屏障功能障礙，導致腸道病菌易位。因同時存在黏膜屏障的異常和粒細胞減少，臨床上HBV-ACLF患者假絲酵母菌和曲霉菌的侵襲性感染較常見[3, 15-16]。本研究結果也顯示，HBV-ACLF患者侵襲性肺真菌病分離的真菌中，假絲酵母菌屬占66.67%，曲霉菌屬占33.33%，居首位的菌種為白假絲酵母菌(43.33%)。患者感染真菌的種類不同預后也不同，有的真菌侵襲力比較強，如曲霉菌，容易侵犯深部組織器官，造成多器官功能衰竭，而酵母菌感染(以白假絲酵母菌為主)對病情影響較小[17]。因此，當發(fā)生真菌感染時，應盡早明確感染真菌的類型，以便盡早地采取針對性的抗真菌藥物治療。

HBV-ACLF患者由于病情重，并發(fā)癥多，病死率高達40%～90%[1]。加之HBV-ACLF患者住院時間長，往往需接受深靜脈置管、腹腔診斷性穿刺或穿刺放液等操作，一方面降低了人體皮膚黏膜的屏障功能，另一方面侵入性操作可將定植在皮膚表面的真菌帶入體內，增加感染的機會。同時長期使用廣譜抗菌藥物導致菌群失調，引起二重感染。本研究發(fā)現(xiàn)，HBV-ACLF患者醫(yī)院侵襲性肺真菌病的發(fā)生與廣譜抗菌藥物使用時間長，外周血中性粒細胞絕對計數(shù)減少，接受侵襲性操作相關。HBV-ACLF患者住院期間一旦并發(fā)侵襲性肺真菌病易形成“惡性循環(huán)”，嚴重影響患者預后，導致住院時間長，病死率極高(40%～100%)[1]。本組HBV-ACLF合并醫(yī)院侵襲性肺真菌病患者住院時間長于未合并侵襲性肺真菌病患者(P<0.05)，28天病死率為76.00%。患者不良預后除與真菌引起的病理損傷相關外，還可能與未及時抗真菌治療有關。因此，在HBV-ACLF患者治療過程中，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療侵襲性肺真菌病成為改善其預后的關鍵。HBV-ACLF合并侵襲性肺真菌病患者的臨床表現(xiàn)無明顯特異性，本研究發(fā)現(xiàn)其主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難及肺部啰音，24%患者出現(xiàn)低氧血癥，總膽紅素上升，INR升高，CT大部分表現(xiàn)為非特異性肺部浸潤影，易被肝衰竭或其并發(fā)癥的癥狀掩蓋。即使是公認為肺真菌感染微生物學診斷依據(jù)的G試驗和GM試驗[8]，本研究HBV-ACLF醫(yī)院侵襲性肺真菌病患者中G試驗陽性率僅為72%，低于血液惡性腫瘤和造血干細胞移植的侵襲性肺真菌病患者(陽性率為90%)[18]。

早期診斷和治療是決定侵襲性肺真菌病預后的關鍵，然而HBV-ACLF合并侵襲性肺真菌病患者早期臨床表現(xiàn)不典型。因此，臨床醫(yī)務人員應提高HBV-ACLF患者發(fā)生侵襲性真菌病的警惕性，積極治療原發(fā)病，盡可能避免抗菌藥物濫用，減少不必要的侵襲性操作，當患者出現(xiàn)以下幾種情況，需高度懷疑侵襲性肺真菌病的可能性：(1)不明原因的長期低熱、咳嗽、咳痰、咯血；(2)在感染期間給予足量抗菌治療后效果不明顯；(3)積極治療肝功能損傷，病情仍控制不佳或進行性加重。應及時完善胸部CT和真菌學相關檢查，患者病情允許的情況下可行肺組織活檢，以便盡早明確診斷和及時抗真菌治療。