血液腫瘤化療后粒缺伴發(fā)熱患者一線經驗性抗感染治療的臨床療效及治療費用

胡麗娜, 謝 勉,李國強,馮 春,柯 鵬,張新友,周繼豪

(1. 暨南大學第二臨床醫(yī)學院 深圳市人民醫(yī)院 血液內科，廣東 深圳 518000； 2. 暨南大學第二臨床醫(yī)學院 深圳市人民醫(yī)院 全科醫(yī)學科，廣東 深圳 518000)

中性粒細胞缺乏(粒缺)是腫瘤患者化學治療(化療)后常見并發(fā)癥。相比于實體腫瘤，血液腫瘤化療后粒缺的時間更長、程度更深。實體腫瘤化療后粒缺伴發(fā)熱的發(fā)生率為10%～50%，而血液腫瘤化療后粒缺伴發(fā)熱的發(fā)生率可達80%以上，感染相關病死率可接近10%[1]。感染的病原菌譜一直處于變化中，易受當?shù)亓餍胁W、藥物預防、中心靜脈置管以及其他醫(yī)療設備使用的影響[2]。經驗性覆蓋革蘭陰性菌的抗菌藥物治療，可將粒缺伴發(fā)熱患者病死率從70%降至4%～20%[3]，因此，臨床上粒缺伴發(fā)熱患者一線經驗性使用抗菌藥物必須覆蓋革蘭陰性菌。目前，國內外指南對于粒缺伴發(fā)熱一線治療均建議經驗性使用β-內酰胺類藥物治療，包括哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他定、頭孢吡肟以及碳青霉烯類等[4-6]，但一線治療是應用含酶β-內酰胺類還是碳青霉烯類藥物，目前尚缺乏統(tǒng)一意見。本研究回顧性分析某院血液內科近1年來粒缺伴發(fā)熱患者各部位感染發(fā)生率以及病原菌分布情況，探討粒缺伴發(fā)熱患者一線經驗性治療中，以碳青霉烯類為主及以含酶β-內酰胺類為主的藥物治療療效，比較兩組患者住院總費用和住院日數(shù)的差異。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性調查2017年8月—2018年12月深圳市人民醫(yī)院血液內科收治的診斷為血液腫瘤，并在化療后粒缺期出現(xiàn)感染性發(fā)熱的患者。本研究符合倫理學，所有患者均知情同意。

1.2 納入和排除標準 納入標準：(1)納入病種包括急性白血病(AL)以及非霍奇金淋巴瘤(NHL)；(2)患者化療后出現(xiàn)粒缺(中性粒細胞<0.05×109/L)，伴感染性發(fā)熱(體溫≥38.0℃持續(xù)1 h以上或12 h內體溫≥38.0℃超過2次)[7]；(3)預計粒缺超過10 d加用伊曲康唑(0.2 g,bid)預防真菌感染[8]者；(4)一線經驗性接受碳青霉烯類為主或含酶β-內酰胺類為主藥物治療.在治療同時記錄藥物相關不良反應。排除標準：(1)患者化療后未達到粒缺標準；(2)患者雖達粒缺標準，但未出現(xiàn)感染性發(fā)熱，其他原因引起的發(fā)熱，如藥物熱、腫瘤熱；(3)發(fā)生粒缺以前出現(xiàn)感染的患者。

1.3 研究方法 通過查閱患者病歷收集資料，收集的項目包括：患者年齡、性別、化療相關原發(fā)疾病、體力狀態(tài)(ECOG)評分、化療療程數(shù)、既往是否感染、粒細胞減少日數(shù)、粒缺日數(shù)、是否預防性使用抗真菌藥物、感染部位、感染病原菌、退熱時間、住院日數(shù)及住院總費用以及出現(xiàn)的不良反應等。根據(jù)一線使用抗感染治療方案的不同，分為以碳青霉烯類藥物為主治療組(碳青霉烯類組)和以含酶β-內酰胺類抗生素為主治療組(含酶β-內酰胺類組)。

1.4 治療方案 碳青霉烯類組包括碳青霉烯單藥以及碳青霉烯聯(lián)合萬古霉素或抗真菌藥，碳青霉烯類藥物包括比阿培南(0.3 g，q6h)、亞胺培南/西司他丁(1.0 g，q8h)、美羅培南(1.0 g，q8h)。含酶β-內酰胺類組包括含酶β-內酰胺類單藥以及含酶β-內酰胺類聯(lián)合萬古霉素或抗真菌藥，含酶β-內酰胺類包括頭孢哌酮/舒巴坦(3.0 g，q8h)以及哌拉西林/他唑巴坦(4.5 g，q6h)。根據(jù)美國傳染病協(xié)會(IDSA)指南及《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南》(2016年版)[5-6]：當體溫>38℃考慮感染性發(fā)熱時，則于2 h內一線經驗性單藥治療直至骨髓造血恢復(中性粒細胞>0.5×109/L)；患者如發(fā)熱時伴發(fā)導管相關感染、革蘭陽性菌敗血癥、皮膚軟組織感染、肺炎、血流動力學不穩(wěn)定，則經驗性使用一線藥物與萬古霉素(1.0 g，q12h)聯(lián)合方案治療，萬古霉素具體用藥療程與感染病原菌以及感染部位相關，參考《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南》(2016年版)；如粒缺時間預期長于7 d，抗菌藥物治療后4～7 d患者仍持續(xù)性發(fā)熱，或有明確真菌感染則經驗性加用抗真菌治療。

1.5 療效評價 以《抗菌藥物臨床應用指導原則》(2015年)[9]為依據(jù)，以患者癥狀、體征、體溫、影像學檢查以及實驗室檢查、病原學培養(yǎng)結果作為臨床療效判斷指標，將療效區(qū)分為痊愈、顯效、好轉以及無效，痊愈、顯效及好轉計入有效。痊愈：患者臨床癥狀、體征、實驗室檢查以及病原菌均恢復正常；顯效：患者情況好轉，但指標中其中一項未恢復正常水平；好轉：患者病情好轉，但未達到顯效標準；無效：患者情況無改善甚至加重。

2 結果

2.1 一般資料 共收集血液腫瘤化療后粒缺伴發(fā)熱患者103例病例(共計62例患者，其中24例患者含有≥2個不同療程病例)，其中碳青霉烯類組為71例，含酶β-內酰胺類組32例。碳青霉烯類組使用的藥物包括比阿培南48例(67.6%)，亞胺培南/西司他丁19例(26.8%)，美羅培南4例(5.6%)；單藥比率為64.8%(46例),聯(lián)合用藥比率為35.2%(25例)。含酶β-內酰胺類組使用的藥物包括頭孢哌酮/舒巴坦20例(62.5%)，哌拉西拉/他唑巴坦12例(37.5%)；單藥比率為78.1%(25例)，聯(lián)合用藥比率為21.9%(7例)，兩組病例單藥及聯(lián)合用藥比例比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.176)。病例的病種、平均年齡、性別、ECOG評分、化療療程數(shù)、既往是否感染、粒細胞減少日數(shù)、粒細胞缺乏日數(shù)、是否預防性使用抗真菌藥物，兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1。

2.2 感染部位 103例病例中，不明原因感染性發(fā)熱26例(25.2%)，明確感染部位者77例(74.8%)。共發(fā)生138例次感染，≥2個以上部位感染者23例(22.3%)。感染部位最常見的為呼吸道(21.7%)，其次為血液、胃腸道、皮膚，兩組病例感染部位構成比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.351)。見表2。

表1 兩組血液腫瘤化療后粒缺伴發(fā)熱患者基本資料

表2兩組血液腫瘤化療后粒缺伴發(fā)熱患者感染部位分布

Table 2 Infection sites of two groups of patients with chemo-therapy-induced febrile neutropenia of hematological malignancy

2.3 病原菌培養(yǎng)結果 共送檢培養(yǎng)標本162份，病原菌培養(yǎng)陽性47份。培養(yǎng)陽性標本中，血標本占70.2%(33份)，糞便標本占10.6%(5份)，痰標本占8.5%(4份)，尿標本占6.4%(3份)，咽拭子標本占4.3%(2份)。病原菌構成中革蘭陰性菌占68.1%，革蘭陽性菌占12.8%，真菌占19.1%。肺炎克雷伯菌檢出最多(12株，25.5%)，其次為大腸埃希菌(10株，21.3%)和銅綠假單胞菌(4株，8.5%)。碳青霉烯類組與含酶β-內酰胺類組病原菌構成比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.728)。見表3。

表3 兩組血液腫瘤化療后粒缺伴發(fā)熱患者檢出病原菌分布

2.4 治療效果 碳青霉烯類組、含酶β-內酰胺類組患者治療有效率分別為90.1%(64/71)、71.9%(23/32)，兩組患者治療有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.303，P=0.038)。見表4。

表4 兩組血液腫瘤化療后粒缺伴發(fā)熱患者治療效果

2.5 退熱時間 碳青霉烯類組治療有效的64例患者以及含酶β-內酰胺類組治療有效的23例患者均在治療后72 h內退熱至正常，兩組患者24、48、72 h退熱比率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.520)。見圖1。

圖1 兩組血液腫瘤化療后粒缺伴發(fā)熱患者不同時間退熱比率

2.6 住院日數(shù)及住院總費用 碳青霉烯類組、含酶β-內酰胺類組住院日數(shù)分別為(28.7±7.9)、(26.2±6.3) d,住院總費用分別為(59 529.7±39 771.3)、(49 546.9±31 641.1)元，兩組患者住院日數(shù)、住院總費用比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

2.7 不良反應 碳青霉烯類組患者惡心嘔吐 2例，肝功能輕度升高1例，未見中樞神經系統(tǒng)不良反應, 不良反應率為4.2%。含酶β-內酰胺類組患者過敏性皮疹1例，低凝血酶原血癥1例, 不良反應率為6.3%，兩組患者不良反應均通過對癥治療或停藥后好轉。

3 討論

化療是血液腫瘤的一種有效治療方法，粒缺是血液腫瘤化療后最常見的一種并發(fā)癥。粒缺伴隨感染的治療一直是血液科醫(yī)生每天都在面對的棘手問題。相關研究[2]提示，粒缺患者最常見的感染部位是呼吸道、血液、尿路、皮膚、胃腸道等，本研究中感染部位以呼吸道最常見，其次為血液、胃腸道、皮膚，兩者感染部位分布類似。粒缺伴發(fā)熱相關感染病原菌譜一直在變化，病原菌流行病學各地均不同。近年來，西方國家革蘭陽性菌占比越來越高，Cattaneo等[10]研究結果顯示，革蘭陽性菌占比為40.9%，革蘭陰性菌占比為49.4%； 在Klastersky等[11]研究中，革蘭陽性菌菌血癥可達57%，而革蘭陰性菌菌血癥則為34%；甚至在某些癌癥治療中心，革蘭陽性菌比率可高達75%～80%[2]。中國目前仍以革蘭陰性菌為主，勵菁菁等[12]對多家三甲醫(yī)院粒缺伴發(fā)熱患者病原菌分布進行調查，結果顯示革蘭陰性菌占62.04%，革蘭陽性菌占37.96%。上海一項粒缺伴感染回顧性研究[13]結果顯示，粒缺患者中革蘭陰性菌占比為70.4%，而革蘭陽性菌占比為29.6%，最常見的細菌為銅綠假單胞菌，其次為肺炎克雷伯、大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌。在本研究中，主要致病菌為革蘭陰性菌，占所有病原菌的68.1%，其中以肺炎克雷伯菌占比最高，其次為大腸埃希菌、銅綠假單胞菌。

美國IDSA指南、歐洲白血病抗感染指南(ECIL)和《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南》(2016年版)[5]等國內外指南/共識均指出，粒缺伴發(fā)熱在患者病情評估后應立即經驗性使用抗菌藥物，旨在降低細菌感染導致的嚴重并發(fā)癥以及病死率，用藥原則是根據(jù)當?shù)夭≡牧餍胁W情況，第一時間經驗性覆蓋可引起嚴重并發(fā)癥或威脅生命的最常見和毒力較強的病原菌。根據(jù)患者情況、細菌以及抗菌藥物本身等多方面因素，選擇具有殺菌活性、抗假單胞菌活性且安全性良好的廣譜抗菌藥物。鑒于國內及本研究結果，革蘭陰性菌感染仍是粒缺伴發(fā)熱患者首位感染病原體，因此臨床上主張第一時間進行抗革蘭陰性菌的治療。目前臨床上較常使用的抗革蘭陰性菌藥物有碳青霉烯、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等。Demir等[14]研究表明，在兒童淋巴瘤以及實體腫瘤中粒缺伴感染患者，頭孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯類治療有效率分別為78.8%、80.7%。以上研究提示碳青霉烯類與頭孢哌酮/舒巴坦及哌拉西林/他唑巴坦治療療效相當。Roohullah等[15]對比亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦治療效果，提示兩者治療成功率以及退熱時間相似。本組患者一線經驗性應用碳青霉烯類為主藥物抗感染治療的療效優(yōu)于應用含酶β-內酰胺類為主的藥物(90.1% VS 71.9%，P<0.05)。針對此結果考慮為：(1)含酶β-內酰胺類藥物上市時間相比碳青霉烯類較長，既往長期應用可能導致部分細菌對含酶β-內酰胺類藥物相對耐藥性增強；(2)碳青霉烯類對于病原菌的覆蓋要比含酶β-內酰胺類更廣[16]，除可覆蓋革蘭陰性菌外，還可覆蓋大部分革蘭陽性菌[17]。

在不良反應方面，本研究中碳青霉烯類組不良反應主要為消化道反應包括惡心嘔吐2例及肝功能輕度升高1例，含酶β-內酰胺類組不良反應主要為過敏性皮疹以及低凝血酶原血癥，其中低凝血酶原血癥由頭孢哌酮/舒巴坦引起。所有不良反應均未造成嚴重后果，通過停藥以及對癥處理均好轉。

在衛(wèi)生經濟負擔方面，雖然目前碳青霉烯單價(平均120元/支)相比含酶β-內酰胺類單價(平均90元/支)費用約高30%，但本研究中兩組患者住院總費用、住院日數(shù)比較，差異并無統(tǒng)計學意義。原因可能為碳青霉烯藥物較含酶β-內酰胺類藥物對感染控制更好，能夠在較短的時間內控制感染，縮短用藥時間，因此并未增加住院總費用以及住院日數(shù)。

綜上所述，本研究中粒缺伴發(fā)熱最常見的感染部位為呼吸道，最常見的病原菌為革蘭陰性菌，以肺炎克雷伯菌占比最高。對于一線經驗性抗感染治療，碳青霉烯類為主的藥物治療療效優(yōu)于含酶β-內酰胺類為主藥物，兩組患者住院總費用以及住院日數(shù)差異無統(tǒng)計學意義，無嚴重不良反應。因此，血液腫瘤化療后粒缺伴發(fā)熱的患者，一線經驗性抗感染治療應優(yōu)先考慮選擇以碳青霉烯類藥物為主的經驗性治療。