AP 化療方案治療EGFR-TKI 一線化療失敗非小細(xì)胞肺癌患者的療效及對(duì)預(yù)后的影響

權(quán)瑞泉，張麗，匡黎

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院腫瘤科，湖北 十堰 442008

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見(jiàn)的類型，許多患者被確診時(shí)已發(fā)展到晚期，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療，所以化療是晚期NSCLC的主要治療手段，可使部分患者生存時(shí)間延長(zhǎng)，臨床癥狀減輕，生活質(zhì)量提高[1-2]。表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）作為一線方案治療EGFR突變NSCLC患者優(yōu)勢(shì)明顯，但幾乎所有患者不可避免地出現(xiàn)EGFR-TKI耐藥或治療失敗，需要進(jìn)行二線治療[3]。目前用于二線治療的藥物主要有培美曲塞和吉西他濱，本研究采用培美曲塞聯(lián)合順鉑（AP）方案和吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）方案治療EGFR-TKI一線治療失敗的NSCLC患者，比較兩種二線治療方案的近期療效及對(duì)患者生活質(zhì)量、生存時(shí)間等方面的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2012年2月至2015年4月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院收治的90例經(jīng)EGFR-TKI一線治療失敗的NSCLC患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)檢查證實(shí)為T(mén)NMⅢ～Ⅳ期的NSCLC，至少具有1個(gè)可測(cè)量病灶；②接受EGFRTKI一線治療失??；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月；④患者對(duì)本研究充分知情，并自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能、血常規(guī)及心電圖檢查異常；②年齡＞80歲；③既往使用過(guò)培美曲塞或吉西他濱治療。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將90例NSCLC患者隨機(jī)分為AP組（培美曲塞聯(lián)合順鉑）和GP組（吉西他濱聯(lián)合順鉑），每組45例。AP組中，男性23例，女性22例；年齡34～77歲，平均（58.32±9.33）歲；腺癌31例，鱗狀細(xì)胞癌14例；TNM分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期10例。GP組中，男性25例，女性20例；年齡32～76歲，平均（56.71±9.04）歲；腺癌28例，鱗狀細(xì)胞癌17例；TNM分期：Ⅲ期33例，Ⅳ期12例。兩組患者基線特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 治療方法

AP組：患者均采用培美曲塞+順鉑方案化療。第1天，靜脈注射培美曲塞二鈉500 mg/m2，順鉑80 mg/m2，21天為一個(gè)療程?；熐?.5 h靜脈推注西咪替丁400 mg，肌內(nèi)注射苯海拉明20 mg。

GP組：患者均采用吉西他濱+順鉑方案化療。第1天和第8天，靜脈滴注吉西他濱1000 mg/m2，順鉑80 mg/m2，21天為一個(gè)療程?；熐?2 h和6 h，分別服用地塞米松，化療前0.5 h靜脈推注西咪替丁400 mg，肌內(nèi)注射苯海拉明40 mg。

兩組患者在化療前及化療過(guò)程中，需結(jié)合患者具體情況給予托烷司瓊預(yù)防嘔吐。兩組患者均接受2個(gè)療程以上治療，治療期間不進(jìn)行其他抗腫瘤治療，維持治療至疾病進(jìn)展或患者不耐受，再次給予三線化療。

1.3 觀察指標(biāo)

近期療效評(píng)價(jià)：2個(gè)療程結(jié)束后，根據(jù)RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)價(jià)療效。①完全緩解（complete response，CR）：腫瘤病灶完全消失，并且維持時(shí)間≥4周；②部分緩解（partial response，PR）：腫瘤最長(zhǎng)徑總和縮小≥30%，并且維持時(shí)間≥4周；③疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：腫瘤最長(zhǎng)徑總和增加≥20%，或者有新的腫瘤病灶出現(xiàn)；④疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：介于PR和PD之間?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：不良反應(yīng)分級(jí)根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物不良反應(yīng)[5]進(jìn)行評(píng)價(jià)。

生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：2個(gè)療程結(jié)束后，采用Karnofsky標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量，Karnofsky評(píng)分越高代表生活質(zhì)量越好。

1.4 隨訪

2個(gè)療程結(jié)束后，采用電話方式定期隨訪，每3個(gè)月隨訪一次，隨訪至2018年10月，隨訪率100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan Meier繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

AP組患者ORR與DCR分別為15.56%（7/45）、60.00%（27/45），均略高于GP組的11.11%（5/45）、53.33%（24/45），但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

AP組患者白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板下降發(fā)生率均低于GP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者貧血和惡心嘔吐發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

2.3 化療前后生活質(zhì)量的比較

化療前后，兩組患者Karnofsky評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；化療后，兩組患者Karnofsky評(píng)分均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

2.4 生存分析

兩組患者均隨訪4～42個(gè)月。AP組患者中位生存時(shí)間為11個(gè)月（95% CI：8.535～13.465），GP組患者中位生存時(shí)間為10個(gè)月（95% CI：7.978～12.022）。經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，兩組生存情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.081，P＞0.05）。（圖1）

表3 化療前后兩組患者Karnofsky評(píng)分的比較（±s）

表3 化療前后兩組患者Karnofsky評(píng)分的比較（±s）

注：*與本組化療前比較，P＜0.05

組別A P組（n=4 5）G P組（n=4 5）t值P值5 6.4 8±7.5 9 5 7.3 9±7.3 3 0.5 7 9 0.5 6 4 7 0.3 7±9.6 6*6 8.5 8±9.7 2*0.8 7 6 0.3 8 3化療前化療后

圖1 AP組（n=45）和GP組（n=45）患者的生存曲線

3 討論

培美曲塞是在氟尿嘧啶和甲氨蝶呤的基礎(chǔ)上研制出的一種新型抗葉酸藥物，可與葉酸依賴性代謝途徑中二氫葉酸還原酶、胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶等多種酶作用，影響腫瘤細(xì)胞嘌呤、嘧啶合成過(guò)程，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖在S期停滯而發(fā)揮抗腫瘤作用。美國(guó)食品藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2004年批準(zhǔn)培美曲塞作為NSCLC二線治療藥物[7-8]。吉西他濱是人工合成的嘧啶類核苷類似物，在機(jī)體內(nèi)經(jīng)代謝形成二磷酸、三磷酸核苷，影響核苷酸還原酶活性，三磷酸脫氧核苷合成減少，引起腫瘤細(xì)胞凋亡。吉西他濱作用于S期細(xì)胞，阻止G1期細(xì)胞進(jìn)展至S期，且能有效抑制DNA復(fù)制與修復(fù)，是干擾細(xì)胞周期的特異性藥物。FDA于1998年批準(zhǔn)吉西他濱作為已轉(zhuǎn)移或局部晚期NSCLC的治療藥物[9-10]。目前臨床治療常采用雙藥聯(lián)合化療以降低耐藥發(fā)生率，其中聯(lián)合鉑類藥物最為常見(jiàn)，鉑類藥物可結(jié)合腫瘤細(xì)胞DNA形成鉑-DNA加和物，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA造成損傷，誘導(dǎo)其凋亡[11]。

卞方等[12]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于初治晚期NSCLC患者，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療后，PR、SD、PD分別為7例、12例和11例，吉西他濱聯(lián)合順鉑治療后，PR、SD、PD分別為8例、13例和9例，兩組臨床療效無(wú)明顯差異。本研究結(jié)果顯示，AP組和GP組作為二線化療方案治療晚期NSCLC患者，ORR和DCR均無(wú)明顯差異，提示兩種化療方案近期療效相似，與以往作為一線化療方案的結(jié)果相一致[13]。分析兩組生活質(zhì)量和生存時(shí)間結(jié)果顯示，兩組患者生活質(zhì)量在化療后均明顯升高，且升高幅度相似，兩組中位生存時(shí)間相近，生存曲線無(wú)明顯差異，提示培美曲塞和吉西他濱對(duì)生活質(zhì)量及生存時(shí)間的影響相似，與對(duì)近期療效影響的結(jié)果一致。

骨髓抑制和消化道反應(yīng)是化療常見(jiàn)不良反應(yīng)，馬亞梅[14]在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，培美曲塞組患者骨髓抑制發(fā)生率為11.9%，明顯低于吉西他濱組的45.2%，差異顯著；培美曲塞組患者消化道反應(yīng)發(fā)生率為4.8%，低于吉西他濱組的11.9%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。孟凡亮等[15]采用培美曲塞或吉西他濱單藥治療晚期NSCLC，結(jié)果顯示培美曲塞組患者血小板減少發(fā)生率為11.1%，明顯低于吉西他濱組的21.4%，其他不良反應(yīng)發(fā)生率相似。本研究結(jié)果顯示，AP組和GP組在白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板下降發(fā)生率方面差異顯著，貧血和惡心嘔吐發(fā)生率無(wú)差異，提示AP方案化療不良反應(yīng)較少。培美曲塞清除半衰期為35 h左右，經(jīng)尿液清除，總清除率為91.8 ml/min，由于80%左右培美曲塞與血清蛋白結(jié)合，所以與鉑類藥物聯(lián)合使用時(shí)，其藥代動(dòng)力學(xué)不會(huì)受到影響。培美曲塞聯(lián)合順鉑不僅具有協(xié)同作用，血液學(xué)不良反應(yīng)也較小[16]。

綜上所述，AP和GP方案均是二線治療NSCLC患者的有效方法，兩者近期療效與遠(yuǎn)期療效相當(dāng)，均可有效改善患者生活質(zhì)量，不同的是AP方案化療不良反應(yīng)較少，所以對(duì)于一線治療失敗的晚期NSCLC患者，選擇AP方案更為合適。