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    EGFR 突變晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療進(jìn)展△

    2020-12-24 17:58:59王小艷汪睿
    癌癥進(jìn)展 2020年4期
    關(guān)鍵詞:阿法奧希替尼吉非

    王小艷,汪睿

    安徽省胸科醫(yī)院腫瘤二科,合肥 230022

    肺癌是全球癌癥患者死亡的主要原因,中國肺癌每年新發(fā)病例約78.1萬,每年死亡病例約62.6萬,發(fā)病率和病死率均居所有惡性腫瘤的第一位[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌總數(shù)的80%~85%,其中大部分患者確診時(shí)已屬于晚期,以全身治療為主。靶向治療對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陽性的患者效率高、耐受性好,并能使病情在短時(shí)間內(nèi)緩解,是肺癌領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因是目前肺癌最常見、研究最透徹的靶點(diǎn),歷經(jīng)十余年,針對(duì)EGFR突變的靶向治療顯著改善了晚期NSCLC的生存,逐漸改變肺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療模式。本文對(duì)EGFR突變晚期NSCLC的一線治療進(jìn)展作綜述。

    1 EGFR概況

    EGFR也稱作HER1、ERBB1,與ERBB2、ERBB3、ERBB4同屬于酪氨酸激酶ERBB受體家族。EGFR蛋白包括3個(gè)功能區(qū)域,分別為胞外區(qū)、胞內(nèi)區(qū)和C末端調(diào)節(jié)區(qū),EGFR突變主要發(fā)生于胞內(nèi)區(qū)的18、19、20、21號(hào)4個(gè)外顯子,突變類型達(dá)數(shù)十種。最常見突變?yōu)?9外顯子的746~752位密碼子缺失(19del)和21號(hào)外顯子的858位亮氨酸突變?yōu)榫彼幔↙858R),上述兩種突變約占所有突變的90%;罕見突變有G719X、S768I、L861Q點(diǎn)突變或復(fù)合突變、T790M及其復(fù)合突變、20外顯子插入突變等[2]。EGFR基因突變與地域、種族、性別、吸煙和病理類型顯著相關(guān),亞裔人群尤其是東亞地區(qū)、女性、非吸煙和肺腺癌患者的EGFR突變率較高[3]。

    2 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑

    EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)通過阻止三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)與EGFR胞內(nèi)區(qū)的催化位點(diǎn)結(jié)合,抑制酪氨酸激酶磷酸化,阻斷EGFR的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,發(fā)揮抗腫瘤作用。不同的TKI藥物與EGFR結(jié)合方式不同。一代EGFR-TKI可逆性與EGFR胞內(nèi)區(qū)結(jié)合,形成的復(fù)合物在一定條件下可以分解,分解出來的EGFR重新磷酸化并具有活性。二代和三代EGFR-TKI均是以牢固的共價(jià)鍵不可逆性結(jié)合EGFR,但二代TKI不僅抑制EGFR,并且能抑制ERBB家族的其他受體,為多靶點(diǎn)抑制劑;三代TKI特異性結(jié)合耐藥位點(diǎn)T790M和常見的敏感突變位點(diǎn),具有更高的選擇性。

    3 EGFR-TKI 單藥一線治療EGFR突變晚期NSCLC

    3.1 一代EGFR-TKI

    一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和??颂婺?。Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)IPASS研究首次證實(shí)了EGFR突變是EGFR-TKI療效的重要預(yù)后因子。在261例EGFR突變陽性的患者亞組中,接受吉非替尼治療的患者無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)明顯長于接受卡鉑-紫杉醇治療的患者,進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)比降低52%(HR=0.48,95% CI=0.30~0.64,P<0.01),而在EGFR突變陰性的176例患者亞組中,接受卡鉑-紫杉醇治療的患者PFS更長(HR=2.85,95% CI=2.05~3.98,P<0.01)[4]。OPTIMAL[5]和EURTAC[6]研究對(duì)比厄洛替尼與吉西他濱聯(lián)合卡鉑方案,CONⅤINCE[7]研究對(duì)比??颂婺崤c培美曲塞聯(lián)合卡鉑后續(xù)培美曲塞維持方案,以及多項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究都證實(shí):一代EGFR-TKI在EGFR突變患者中療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的含鉑雙藥化療,客觀緩解率(objective response rate,ORR)為58%~83%,中位PFS可達(dá)8~13個(gè)月,不良反應(yīng)明顯少于化療,即EGFR-TKI在PFS、生活質(zhì)量及耐受性方面都具有顯著性優(yōu)勢。因此,一代EGFR-TKI已被各類臨床指南推薦為EGFR突變晚期NSCLC患者的一線首選治療方案。

    BRAIN研究以EGFR突變、至少伴有3個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶的NSCLC患者為研究對(duì)象,評(píng)估??颂婺釋?duì)顱內(nèi)病灶的療效。接受??颂婺嶂委煹幕颊咧形籔FS為10.0個(gè)月,而全腦照射加同時(shí)或序貫化療的患者PFS為4.8個(gè)月,??颂婺峤M患者顱內(nèi)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低44%,3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低(8%vs38%),提示與全腦放療相比,??颂婺釣镋GFR突變伴多發(fā)腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者一線治療的更優(yōu)選擇[8]。

    3種一代EGFR-TKI藥物的療效和不良反應(yīng)是否存在差異?ICOGEN研究證實(shí)在EGFR突變陽性和突變未知的進(jìn)展期NSCLC患者的二線治療中,??颂婺岑熜Р涣佑诩翘婺?,并且藥物相關(guān)不良事件,尤其是腹瀉發(fā)生率更低[9]。Ⅲ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)吉非替尼和厄洛替尼對(duì)EGFR突變的患者中位PFS無差異[10]。Meta分析顯示,厄洛替尼發(fā)生3級(jí)以上皮疹、腹瀉、惡心嘔吐的概率均高于吉非替尼,而吉非替尼3級(jí)以上肝功能損害的發(fā)生率高于厄洛替尼[11]。

    3.2 二代EGFR-TKI

    二代EGFR-TKI包括阿法替尼和達(dá)克替尼。LUX-LUNG是阿法替尼在晚期NSCLC患者中治療的一系列研究。LUX-LUNG6研究比較阿法替尼與吉西他濱/順鉑方案一線治療進(jìn)展期肺腺癌的療效,結(jié)果顯示阿法替尼不僅改善患者PFS,還可明顯延長19del患者的總生存期(overall survival,OS);阿法替尼對(duì)EGFR19del的療效優(yōu)于L858R,并對(duì)于EGFR罕見突變(如L861Q、G719X、S768I)的患者也有療效[12]。Schuler等[13]對(duì)LUX-LUNG 3和LUX-LUNG 6兩項(xiàng)研究中伴有腦轉(zhuǎn)移患者再進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示,阿法替尼比化療顯著延長了EGFR突變伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的PFS。LUXLUNG 7研究顯示阿法替尼相比較吉非替尼,PFS僅有1個(gè)月的優(yōu)勢(11.9個(gè)月vs10.9個(gè)月),OS也無明顯改善[14]。因此,阿法替尼較化療可改善OS,而與一代EGFR-TKI的優(yōu)劣未見充分證據(jù)。阿法替尼作為二代TKI對(duì)EGFR的抑制更為廣泛,甚至包括部分野生型EGFR,從而導(dǎo)致其皮疹、黏膜炎等不良反應(yīng)發(fā)生率更高,經(jīng)常需要通過調(diào)整劑量降低藥物不良反應(yīng)。

    達(dá)克替尼是剛剛完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)的二代EGFR-TKI。2018年最新公布的ARCHER1050研究,頭對(duì)頭比較達(dá)克替尼和吉非替尼作為一線治療EGFR突變晚期NSCLC的療效,達(dá)克替尼組不僅PFS延長5.5個(gè)月(14.7個(gè)月vs9.2個(gè)月),OS也延長7.3個(gè)月(34.1個(gè)月vs26.8個(gè)月)[15]。因此,在最新的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南中,達(dá)克替尼已被列為EGFR突變陽性晚期NSCLC一線治療的新選擇。

    3.3 三代EGFR-TKI

    一代或二代EGFR-TKI治療8~14個(gè)月后不可避免地出現(xiàn)耐藥,其中50%耐藥機(jī)制為EGFR20外顯子790位蘇氨酸被蛋氨酸所取代(T790M)[16]。第三代EGFR-TKI特異性作用于EGFR的T790M及其他常見敏感突變的位點(diǎn),而對(duì)野生型EGFR無明顯抑制,因此藥物不良反應(yīng)顯著低于一代或二代EGFR-TKI。奧希替尼是首個(gè)獲批上市的第三代EGFR-TKI。

    AURA3研究證實(shí)一線EGFR-TKI治療進(jìn)展后T790M突變的晚期肺癌患者,二線分別采用奧希替尼和培美曲塞聯(lián)合鉑類的化療,奧希替尼組與化療組PFS分別為10.1個(gè)月和4.4個(gè)月,中位緩解時(shí)間分別為9.7個(gè)月和4.1個(gè)月,奧希替尼組ORR明顯升高(71%vs31%),3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低(24%vs47%)[17]。因此,奧希替尼最初被批準(zhǔn)用于一代或二代EGFR-TKI治療后T790M突變晚期NSCLC。2017年的FLAURA研究明確了奧希替尼對(duì)EGFR突變晚期NSCLC一線治療的顯著療效。該研究對(duì)比奧希替尼和一代EGFR-TKI(吉非替尼或厄洛替尼)初治的EGFR突變NSCLC患者,兩組PFS分別為18.9個(gè)月和10.2個(gè)月。奧希替尼組3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率低于一代EGFR-TKI藥物(34%vs45%)[18]?;诖隧?xiàng)研究,最新的2018年NCCN指南將奧希替尼納入EGFR突變晚期NSCLC患者的一線治療方案。

    Ⅰ期臨床試驗(yàn)BLOOM研究為三代EGFR-TKI在顱內(nèi)的活性提供進(jìn)一步證據(jù),該研究入組的67例EGFR突變NSCLC伴顱內(nèi)和腦膜轉(zhuǎn)移患者,經(jīng)三代EGFR-TKI治療2年疾病控制率達(dá)34%[19]。AURA3研究的亞組分析提示,奧希替尼在腦轉(zhuǎn)移組的PFS較化療組也有明顯改善(8.5個(gè)月vs4.2個(gè)月)。FLAURA研究顯示,奧希替尼和一代EGFRTKI一線治療腦轉(zhuǎn)移亞組的PFS分別為15.2個(gè)月和9.6個(gè)月[18]。因此,三代EGFR-TKI穿透血腦屏障能力也強(qiáng)于一代EGFR-TKI和化療,三代EGFRTKI是目前對(duì)于EGFR突變腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者最佳的藥物選擇。

    4 EGFR-TKI 聯(lián)合其他治療

    三代EGFR-TKI單藥一線治療EGFR突變晚期NSCLC可獲得將近19個(gè)月的中位PFS,明顯改善了晚期NSCLC的遠(yuǎn)期生存,但仍然會(huì)產(chǎn)生獲得性耐藥。為進(jìn)一步延遲患者的耐藥時(shí)間,提高療效,關(guān)于EGFR-TKI聯(lián)合化療、抗血管治療、放療或免疫治療的研究已陸續(xù)開展。

    4.1 EGFR-TKI聯(lián)合化療

    惡性腫瘤異質(zhì)性強(qiáng),EGFR突變的肺癌中可能存在EGFR野生型腫瘤細(xì)胞,對(duì)于EGFR野生型部分可通過化療抑制。因此EGFR-TKI與化療聯(lián)合在理論上可以比單純EGFR-TKI治療獲得更好的療效。JMIT研究選擇吉非替尼聯(lián)合培美曲塞對(duì)比吉非替尼單藥在EGFR突變?nèi)巳褐械寞熜?,?lián)合組的PFS為15.8個(gè)月,比吉非替尼單藥組延長5個(gè)月[20],不良反應(yīng)無明顯增加。日本一項(xiàng)小規(guī)模Ⅱ期臨床NEJ005研究,比較同時(shí)與序貫吉非替尼/含鉑兩藥化療一線治療EGFR基因敏感突變NSCLC,同時(shí)組OS為41.9個(gè)月,序貫組PFS為30.7個(gè)月,其中19del患者的OS(45.3個(gè)月vs33.3個(gè)月)相對(duì)更好(L858R分別為31.4和28.9個(gè)月),兩組的血液學(xué)毒性均為可逆性,所有患者間質(zhì)性肺炎發(fā)生率為5%[21]。該項(xiàng)研究的擴(kuò)大版——Ⅲ期NEJ009研究正在開展,進(jìn)一步拉開了靶向同步化療和單靶向治療的生存差距(52.2個(gè)月vs33.8個(gè)月)[22]。說明對(duì)于體能狀態(tài)好的EGFR突變晚期NSCLC患者,EGFRTKI聯(lián)合化療可作為一線治療的選擇。

    4.2 EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成藥物

    新生血管的形成是腫瘤賴以生存和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ),抗血管生成治療與化療聯(lián)合治療已獲得明顯療效,并成為驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。JO25567研究是首個(gè)評(píng)估EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成藥物一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者的前瞻性隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床研究。該研究顯示在Ⅲ~Ⅳ期的EGFR突變非鱗狀細(xì)胞NSCLCL患者中,厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組(EB)77例,厄洛替尼組(E)75例,EB組患者PFS明顯延長(16.0個(gè)月vs9.7個(gè)月),EB組3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)90.7%,而E組為53.2%,EB組主要為高血壓、蛋白尿、出血,經(jīng)藥物治療均可控制[23]。2018年ASCO報(bào)道該研究的隨訪結(jié)果,EB組患者的5年生存率為41%,E組為35%。64例(85.3%)EB組患者和65例(84.4%)E組患者接受了后續(xù)治療,中位OS分別為47.0個(gè)月和47.4個(gè)月,PFS的顯著差異并未直接轉(zhuǎn)化為OS的差異。JO25567的樣本量小,更大樣本的Ⅲ期臨床研究NEJ026的中期分析顯示,厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者的PFS獲益情況與JO25567一致,EB組112例患者中位PFS為16.9個(gè)月,E組114例患者中位PFS為13.3個(gè)月(P=0.016),OS尚未達(dá)終點(diǎn)[24],EB組最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)是4級(jí)中性粒細(xì)胞減少(2%)和4級(jí)肝功能不全(1%),未發(fā)生與治療有關(guān)的死亡。

    4.3 EGFR-TKI聯(lián)合放療

    在EGFR突變的NSCLC中,腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高達(dá)50%左右。蘇鵬程等[25]研究治療腦轉(zhuǎn)移的NSLCL患者,接受EGFR-TKI聯(lián)合全腦放療和單藥EGFR-TKI治療有效率分別為79%和37%,中位PFS分別為23.7、8.3個(gè)月。因此,對(duì)于EGFR突變腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者,單獨(dú)采用EGFR-TKI治療并未達(dá)到最佳療效,聯(lián)合腦部的局部處理可能獲得更長的PFS。Magnuson等[26]通過回顧性研究分析,將351例初治的EGFR突變伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者按不同治療模式分為3組,分別比較先行腦轉(zhuǎn)移瘤立體定向放射外科(stereotatic radiosurgery,SRS)放療再EGFR-TKI治療、先行全腦放療(whole brain radiotherapy,WBRT)再 EGFR-TKI治療、先EGFR-TKI治療再放療(SRS或WRBT)的療效。3組患者的PFS分別為23、24、17個(gè)月,OS分別為46、30、25個(gè)月。SRS聯(lián)合EGFR-TKI治療對(duì)EGFR突變腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者療效最優(yōu),顱神經(jīng)損傷最小。

    4.4 EGFR-TKI聯(lián)合免疫治療

    近年來,肺癌的免疫治療發(fā)展迅速,尤其是針對(duì)程序性死亡受體1(programmed cell death 1,PDCD1,也稱 PD-1)/程序性死亡受體配體 1(programmed cell death 1 ligand 1,PDCD1LG1,也稱PD-L1)途徑的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肺癌的二線甚至一線治療中發(fā)揮顯著而又持久的療效。但來自Keynote-010[27]和CheckMate057[28]的免疫治療研究的亞組分析均顯示,抗PD-1/PD-L1治療在EGFR突變患者中無顯著獲益?;仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)EGFR野生型患者PD-1抗體的有效率為23.3%,而EGFR突變型患者有效率僅為3.6%[29]。這可能與EGFR突變型患者的腫瘤突變負(fù)荷較低有關(guān)。但也有研究顯示EGFR突變的NSCLC比野生型EGFR的NSCLC表達(dá)更高的PD-L1。吉非替尼可通過EGFR突變NSCLC中的核因子κB(nuclear factor of kappa B,NF-κB)抑制PD-L1表達(dá)[30]。這些發(fā)現(xiàn)闡明了EGFR-TKI的新型抗腫瘤機(jī)制,為EGFR突變型NSCLC患者提供靶向治療和免疫治療聯(lián)合策略的可能性。

    5 小結(jié)

    EGFR突變晚期NSCLC是一類特殊分子病理類型的肺癌亞型,在東亞人群中占比最高。EGFRTKI單藥是EGFR突變晚期NSCLC患者一線治療的首選;EGFR-TKI聯(lián)合化療或抗血管生成治療進(jìn)一步延長患者的耐藥時(shí)間和生存時(shí)間,不良反應(yīng)增加,但嚴(yán)重不良事件少;免疫檢測點(diǎn)抑制劑對(duì)EGFR突變NSCLC的療效無改善,且和EGFR-TKI存在疊加不良反應(yīng),目前尚無一線聯(lián)合治療依據(jù);對(duì)于伴有腦轉(zhuǎn)移的EGFR突變NSCLC,EGFR-TKI聯(lián)合腦部放療可提高療效,但二者聯(lián)合的最佳模式仍需探討??傊?,EGFR突變晚期NSCLC一線治療模式日益增多,臨床實(shí)踐中需根據(jù)患者的臨床特征及藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)實(shí)施個(gè)體化選擇。

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