司庫奇尤單抗300 mg和150 mg治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎長期療效比較meta分析

陸曉鷗 王海彥 曹馨元 鄢 潔 陳宏泉 王少燕

青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東青島，266003

銀屑病性關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis, PsA)是一種與銀屑病相關(guān)的免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎[1]，臨床表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)炎、起止點炎、指趾炎、脊椎炎、銀屑病及甲損害[2]。據(jù)估計銀屑病患者中PsA的發(fā)生率在6%～42%[3]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，重者可致殘。對PsA的治療原則應(yīng)該針對發(fā)病機制進(jìn)行治療，遏制疾病進(jìn)展，最大程度發(fā)揮關(guān)節(jié)功能，改善生活質(zhì)量，并預(yù)防進(jìn)一步畸殘[4]。

腫瘤壞死因子抑制劑(TNFi)是治療PsA的代表生物制劑，早在2006年美國“銀屑病性關(guān)節(jié)炎治療指南”已將TNFi正式列入二線藥物，是早期基于PsA發(fā)病機制的干預(yù)措施，可明顯改善PsA患者的預(yù)后。

隨著對PsA發(fā)病機制研究的深入，發(fā)現(xiàn)IL-17A是參與銀屑病所有表現(xiàn)與進(jìn)展的基礎(chǔ)細(xì)胞因子，IL-17通路在PsA的病理機制中發(fā)揮重要作用，PsA的炎癥特點在于滑膜組織豐富表達(dá)IL-17A和IL-17RA[5]。司庫奇尤單抗(secukinumab)是一種完全人源單克隆抗體，可選擇性地結(jié)合并中和IL-17A，阻止其與表達(dá)在角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維樣滑膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞表面的受體相互作用[6]。因此，司庫奇尤單抗抑制與自身免疫和炎癥性疾病有關(guān)的下游炎性途徑，同時保證其他免疫功能不受影響[7]。

司庫奇尤單抗在中重度斑塊型銀屑病患者的短期及長期治療過程中有著良好的安全性，有meta分析納入7項隨機對照和觀察隊列研究，最長隨訪時間為52周，結(jié)果顯示司庫奇尤單抗300 mg及150 mg兩種劑量同樣安全，不良反應(yīng)的發(fā)生率無明顯差異[8]。為進(jìn)一步確定司庫奇尤單抗300 mg及150 mg治療PsA的長期療效差異，綜合最新研究進(jìn)行了本次meta分析。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫檢索及檢索策略 檢索Pubmed、Cochrane Library、MEDLINE、EMBASE、中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫中截至2019年12月發(fā)表的關(guān)于司庫奇尤單抗治療PsA療效的RCTs。英文檢索策略為“(psoriatic arthritis OR Psoriasis, Arthritic OR Arthritic Psoriasis OR Psoriasis Arthropathica OR Psoriatic Arthropathy OR Arthropathies, Psoriatic OR Arthropathy, Psoriatic OR Psoriatic Arthropathies)AND(secukinumab OR Cosentyx OR AIN 457)”，中文檢索詞為：銀屑病性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病型銀屑病、司庫奇尤單抗、可善挺。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)雙盲、隨機對照試驗；(2)比較司庫奇尤單抗300 mg和150 mg治療PsA的長期療效(隨訪時間為52周及以上)；(3)有明確的判斷療效的終點指標(biāo)；(4)所報告的數(shù)據(jù)可用于本次meta分析。

1.3 質(zhì)量評價 參考Cochrane中Handbook的建議，應(yīng)用“Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具”對所納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評估，主要通過6個方面評價納入RCTs的偏倚風(fēng)險，分別為：選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚、其他偏倚。評估后的偏倚風(fēng)險被標(biāo)記為“低風(fēng)險”、“不明確風(fēng)險”及“高風(fēng)險”，評價結(jié)果通過偏倚風(fēng)險圖和偏倚風(fēng)險總結(jié)圖表示。

1.4 終點指標(biāo)與數(shù)據(jù)提取 本研究所采納的終點指標(biāo)包括：ACR 20/50/70應(yīng)答率，PASI 75/90應(yīng)答率， 指趾炎緩解率，起止點炎緩解率。所納入的每項研究的基本信息及數(shù)據(jù)均采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)表格進(jìn)行獨立提取，每項研究所提取的信息如下：第一作者，發(fā)表年份，研究對象基本特征，司庫奇尤單抗300 mg組和150 mg組的參試者數(shù)，終點指標(biāo)，隨訪時間，干預(yù)措施。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計算比值比(OR)和95%置信區(qū)間(95%CI)。通過q檢驗和I2檢驗評估異質(zhì)性，若P≤0.05、I2≥50%，說明異質(zhì)性顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行合并；若P>0.05、I2<50%，則說明異質(zhì)性不顯著，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。

用排除法進(jìn)行敏感性分析，每次排除1項研究，查看異質(zhì)性有無明顯變化，若排除某項研究異質(zhì)性明顯降低，說明該研究是異質(zhì)性的主要來源，則對其進(jìn)行進(jìn)一步評價，決定是否納入。

應(yīng)用漏斗圖檢驗有無發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索 按照檢索策略進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)對所得文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。通過檢索在線數(shù)據(jù)庫，共得到625篇文獻(xiàn)。通過對標(biāo)題和摘要的仔細(xì)評估，刪除不相關(guān)、綜述及重復(fù)文獻(xiàn)588篇，全文閱讀剩余37篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，剔除了32篇文獻(xiàn)，包括未研究司庫奇尤單抗300 mg療效的4篇，未分析司庫奇尤單抗對PsA療效的有2篇，非隨機對照試驗5篇，分析司庫奇尤單抗16～24周療效的2篇，療效指標(biāo)非本分析所采用的9篇，數(shù)據(jù)不能為本研究所用7篇，重復(fù)文獻(xiàn)3篇。最終5篇文獻(xiàn)納入meta分析，包括3項RCTs研究。

2.2 納入研究特征 共有5篇文獻(xiàn)納入meta分析，包括3項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究，分別為FUTURE2、FUTURE3、FUTURE5，其中3篇文獻(xiàn)分別報告了這3項研究中52周時司庫奇尤單抗的療效，2篇文獻(xiàn)分別報告了FUTURE2、FUTURE5這2項研究中104周時司庫奇尤單抗的療效。

3項RCTs納入的參試者年齡均≥18周歲，符合銀屑病性關(guān)節(jié)炎的CIAS sification標(biāo)準(zhǔn)(CASPAR)[9]，并且患有活動性疾?。罕M管經(jīng)過非甾體抗炎藥(NSAIDs)、改變病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)或腫瘤壞死因子抑制劑(TNFi)等藥物治療，仍有至少3個壓痛關(guān)節(jié)和至少3個腫脹關(guān)節(jié)。納入患者基本特征見表1，所納入文獻(xiàn)的基本特征見表2。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 所納入的3項RCTs，均明確指出為隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，其中有1項[10]明確指出隨機序列的生成方法、分配隱藏、盲法的實施，偏倚風(fēng)險較低，其余2項[11,12]研究說明了隨機分配的方法，使用模擬劑掩蓋治療分配，并對參試者、護理者、研究者和結(jié)果評估者實施盲法，無高偏倚風(fēng)險存在。質(zhì)量評價結(jié)果如圖1、2所示。

表1 納入患者基本特征

表2 納入文獻(xiàn)基本特征

圖1 偏倚風(fēng)險圖

圖2 偏倚風(fēng)險總結(jié)圖

2.4 第52周司庫奇尤單抗300 mg和150 mg療效分析 (1)ACR 20應(yīng)答率，共納入3項RCTs，所納入研究間無異質(zhì)性(I2=0%)，使用固定效應(yīng)模型，計算合并OR值及95%CI，結(jié)果顯示司庫奇尤單抗300 mg與150 mg相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR：1.28，95%CI：0.95～1.73；P=0.11)。ACR 50應(yīng)答率，共納入3項RCTs，所納入研究間無異質(zhì)性(I2=0%)，使用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR：1.24，95%CI：0.94～1.64；P=0.12)。ACR 70應(yīng)答率，共納入2項隨機對照研究，所納入研究間無異質(zhì)性(I2=0%)，使用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR：1.19，95%CI：0.83～1.70；P=0.35)，見圖3a～3c。

(2)起止點炎緩解率，共納入3項RCTs，所納入研究間無異質(zhì)性(I2=0%)，使用固定效應(yīng)模型，計算合并OA值及95%CI，結(jié)果顯示司庫奇尤單抗300 mg與150 mg相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR：1.34，95%CI：0.96～1.88；P=0.09)。指趾炎緩解率，共納入3項RCTs，所納入研究間無異質(zhì)性(I2=0%)，使用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR：1.07，95%CI：0.67～1.71；P=0.78)，見圖3d、3e。

(3)PASI 75應(yīng)答率，共納入3項RCTs，所納入研究間無異質(zhì)性(I2=0%)，使用固定效應(yīng)模型，計算合并OR值及95%CI，結(jié)果顯示司庫奇尤單抗300 mg高于150 mg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR：1.90，95%CI：1.26～2.85；P=0.002)。PASI 90應(yīng)答率，共納入3項RCTs，所納入研究間無異質(zhì)性(I2=0%)，使用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示司庫奇尤單抗300 mg高于150 mg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR：1.63，95%CI：1.12～2.36；P=0.01)，見圖3f、3g。

2.5 第104周司庫奇尤單抗300 mg和150 mg療效分析 (1)ACR 20應(yīng)答率，共納入2項RCTs，所納入研究間無異質(zhì)性(I2=0%)，使用固定效應(yīng)模型，計算合并OR值及95%CI，結(jié)果顯示司庫奇尤單抗300 mg與150 mg相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR：0.93，95%CI：0.62～1.39；P=0.72)。ACR 50應(yīng)答率，共納入2項RCTs，所納入研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=53%)，使用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR：1.22，95%CI：0.71～2.08；P=0.47)。

(2)起止點炎緩解率，共納入2項RCTs，所納入研究間無顯著異質(zhì)性(I2=32%)，使用固定效應(yīng)模型，計算合并OA值及95%CI，結(jié)果顯示司庫奇尤單抗300 mg與150 mg相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR：1.11，95%CI：0.69～1.80；P=0.67)。指趾炎緩解率，共納入2項RCTs，所納入研究間無異質(zhì)性(I2=0%)，使用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示司庫奇尤單抗300 mg與150 mg相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR：0.90，95%CI：0.44～1.84；P=0.77)。

(3)PASI 90應(yīng)答率，共納入2項RCTs，所納入研究間無異質(zhì)性(I2=0%)，使用固定效應(yīng)模型，計算合并OR值及95%CI，結(jié)果顯示司庫奇尤單抗300 mg與150 mg相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR：1.66，95%CI：1.01～2.72；P=0.05)。

2.6 亞組分析 對第52周的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，分為TNFi-exposed亞組和TNFi-naive亞組，分層進(jìn)行分析。

(1)在TNFi-naive亞組，司庫奇尤單抗300 mg的ACR20應(yīng)答率與150 mg相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR：1.03，95%CI：0.73～1.45；P=0.85)，而在TNFi-exposed亞組，司庫奇尤單抗300 mg組的ACR 20應(yīng)答率高于150 mg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR：1.94，95%CI：1.21～3.11；P=0.006)，見圖4a。

(2)在TNFi-exposed亞組，司庫奇尤單抗300 mg的PASI 75應(yīng)答率(OR：2.44，95%CI：1.06～5.63；P=0.04)高于150 mg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而在TNFi-naive亞組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖4b)。在兩個亞組中，司庫奇尤單抗300 mg的PASI 90應(yīng)答率、起止點炎緩解率和指趾炎緩解率與150 mg相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

本次meta分析研究間無顯著異質(zhì)性，敏感性分析結(jié)果穩(wěn)定。

ACR 20、ACR 50、PASI 75、PASI 90、指趾炎緩解率、起止點炎緩解率的漏斗圖顯示納入的研究分布均較對稱，且位于平均值附近。ACR 20、ACR 50、PASI 75漏斗圖中的研究集中分布于中上部，說明準(zhǔn)確性較高，存在發(fā)表偏倚的可能性小(圖5)；PASI 90、指趾炎緩解率、起止點炎緩解率的漏斗圖中的研究較分散，且分布于中下部，說明準(zhǔn)確性差，有存在發(fā)表偏倚的可能性(圖6)。

3a:ACR 20的森林圖；3b:ACR 50的森林圖；3c:ACR 70的森林圖；3d:起止點炎緩解率的森林圖；3e:指趾炎緩解率的森林圖；3f:PASI 75的森林圖；3g:PASI 90的森林圖

3 討論

司庫奇尤單抗治療PsA起效快速，并能持續(xù)改善活動期患者的癥狀、體征、關(guān)節(jié)功能以及生活質(zhì)量。Gottlieb等[17]匯總FUTURE2-5研究的meta分析指出在16周時，對總體人群和大多數(shù)亞組的所有終點指標(biāo)，司庫奇尤單抗300 mg的療效均優(yōu)于150 mg。本研究分析了司庫奇尤單抗300 mg和150 mg對PsA患者的長期治療效果，結(jié)果顯示，在52周時司庫奇尤單抗300 mg的ACR 20/50/70應(yīng)答率及指趾炎、起止點炎緩解率與150 mg相比無顯著差異，而300 mg組的PASI 75/90應(yīng)答率明顯高于150 mg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明從司庫奇尤單抗治療PsA的長期療效(以52周的ACR 20/50/70應(yīng)答率、指趾炎、起止點炎緩解率、PASI 75/90應(yīng)答率為終點指標(biāo))來看，300 mg對PsA患者關(guān)節(jié)損害及功能的改善與150 mg相比無顯著差異，卻在改善患者的皮損方面有優(yōu)勢。

圖4 4a:ACR20亞組分析森林圖；4b:PASI75亞組分析森林圖

圖5 ACR 20應(yīng)答率漏斗圖

圖6 PASI 90應(yīng)答率漏斗圖

Coates等[18]匯總了FUTURE2和FUTURE3的研究數(shù)據(jù)對司庫奇尤單抗緩解PsA患者起止點炎的作用進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示第24周時司庫奇尤單抗300 mg和150 mg對輕至中度的起止點炎的完全緩解率明顯高于對照組，并且在第52至104周持續(xù)增加；相比之下，第24周時司庫奇尤單抗300 mg和150 mg對重度起止點炎的完全緩解率與對照組相比無明顯差別，而在第52至104周重度起止點炎的完全緩解率也遠(yuǎn)低于輕中度的起止點炎。說明對重度的起止點炎要達(dá)到完全緩解所需時間較長并且較難實現(xiàn)。本次meta分析結(jié)果顯示在第52周和104周司庫奇尤單抗300 mg的起止點炎緩解率于150 mg相比無明顯差異，可能是因為在臨床試驗的52周及104周，參試者中患重度起止點炎的患者較多，而司庫奇尤單抗300 mg和150 mg均未能明顯改善重度起止點炎，與上述研究所得結(jié)論一致。

ACR 20是一項綜合性的指標(biāo)，定義為壓痛和腫脹的關(guān)節(jié)數(shù)有20%得到改善，以及以下5個標(biāo)準(zhǔn)中的3個有20%的改善：患者總體評估，醫(yī)師總體評估，功能能力，視覺模擬疼痛量表和紅細(xì)胞沉降率或C-反應(yīng)蛋白。ACR 20應(yīng)答率是多數(shù)臨床研究中評價對PsA治療效果的主要終點指標(biāo)。Garcia-Montoya等[19]在其發(fā)表的綜述中回顧了FUTURE2的研究結(jié)果，指出司庫奇尤單抗300 mg的ACR 20應(yīng)答率高于150 mg，但差異隨著時間的推移而變小。本次meta分析的結(jié)果表明在52周和104周時，司庫奇尤單抗300 mg和150 mg兩組的ACR 20/50/70的應(yīng)答率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，符合之前研究所發(fā)現(xiàn)的規(guī)律。

Ryoo等[20]所做的關(guān)于司庫奇尤單抗治療斑塊型銀屑病的meta分析的結(jié)果表明在52周時司庫奇尤單抗300 mg的PASI 75/90的應(yīng)答率顯著高于150 mg，300 mg的療效優(yōu)于150 mg。本meta分析結(jié)果表明52周時司庫奇尤單抗300 mg組PASI 75/90應(yīng)答率高于150 mg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與Ryoo等所做的meta分析結(jié)果相符，說明隨著時間的推移，司庫奇尤單抗300 mg對于皮損的改善要優(yōu)于150 mg。

之前的臨床研究[11,13,15]發(fā)現(xiàn)對TNFi-naive患者司庫奇尤單抗300 mg和150 mg均能明顯提高ACR 20應(yīng)答率等終點指標(biāo)，兩組療效相似，而對TNFi-exposed的患者司庫奇尤單抗300 mg的效果明顯高于150 mg。從本次meta分析的亞組分析結(jié)果來看，在TNFi-exposed亞組，司庫奇尤單抗300 mg的ACR 20應(yīng)答率、PASI 75應(yīng)答率均高于150 mg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而在TNFi-naive亞組中司庫奇尤單抗300 mg的ACR 20/50應(yīng)答率、PASI 75/90應(yīng)答率、起止點炎、指趾炎緩解率與150 mg相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，與之前的臨床研究結(jié)果一致。說明對TNFi-naive的患者司庫奇尤150 mg可以有較好的療效，與300 mg相比無顯著差異，而對TNFi-exposed的患者司庫奇尤300 mg更適合，可以取得更好的效果。

本meta分析評價了司庫奇尤單抗300 mg和150 mg治療PsA患者長期療效的差異，對指導(dǎo)司庫奇尤單抗的臨床應(yīng)用、完善司庫奇尤單抗的治療策略有著重要意義。在長期療效方面，司庫奇尤單抗300 mg對PsA患者關(guān)節(jié)損害及功能的改善與150 mg相比無顯著差異，而對皮損的改善有優(yōu)勢；對TNFi-naive患者司庫奇尤單抗150 mg可以有較好的療效，與300 mg相比無顯著差異，而對TNFi-exposed患者司庫奇尤單抗300 mg療效更好。

本研究存在以下局限性與缺陷：(1)本meta分析只納入3項RCTs，原始研究數(shù)目較少，只有2項研究給出了104周時的研究數(shù)據(jù)，且缺少部分終點指標(biāo)。亞洲地區(qū)仍需開展更大規(guī)模隨機對照研究，擴大參試者數(shù)量，完善相關(guān)數(shù)據(jù)，進(jìn)一步證實本研究結(jié)論。(2)本研究有存在發(fā)表偏倚的可能，由于納入的原始研究數(shù)量較少，漏斗圖并不能準(zhǔn)確的評估發(fā)表偏倚對研究結(jié)果的影響，本研究結(jié)果有可能受到選擇性報道的影響。(3)本meta分析所納入的RCTs隨訪時間較長，在此過程中有部分參試者退出或被研究者剔除，在所納入的RCTs中缺失的參試者占初始參試者的10%～20%，本分析采納RCTs報告的研究終點的實際數(shù)據(jù)，分析結(jié)果可能存在參試者缺失所造成的的偏倚。