嗜酸性粒細胞增多綜合征一例并文獻復習

劉建軍 李 京 朱敏立 武娜娜 呂世超

1中國人民解放軍戰(zhàn)略支援部隊特色醫(yī)學中心(原解放軍第306醫(yī)院)皮膚科，北京，100101；2中國人民解放軍戰(zhàn)略支援部隊特色醫(yī)學中心(原解放軍第306醫(yī)院)呼吸科，北京，100101

嗜酸性粒細胞增多綜合征(hypereosinophilic syndrome，HES)是一種病因不明、血液和骨髓嗜酸粒細胞持續(xù)增多、組織中嗜酸粒細胞浸潤為特征的一類疾病，可以累及多個器官系統(tǒng)如皮膚、心血管、肺、神經(jīng)等。現(xiàn)報道1例HES伴皮膚和肺部受累，并通過文獻復習，以進一步提高對HES的認識。

1 臨床資料

患者，男，79歲。因全身皮膚彌漫性紅斑、丘疹、脫屑伴癢3個月于2018年9月3日入院。曾口服抗組胺藥、靜滴復方甘草酸苷、外用鹵米松乳膏等藥物治療好轉。后皮疹逐漸增多并融合成片，伴有明顯瘙癢。既往史：患者否認有高血壓、糖尿病、冠心病等病史，曾有“奎寧、普魯卡因”藥物過敏史，否認食物過敏史。體格檢查：心、肺、腹正常，淺表淋巴結未觸及腫大。皮膚科檢查：全身皮膚彌漫性潮紅，上覆糠狀鱗屑(圖1)，背部及雙手背皮損較肥厚。輔助檢查：外周血嗜酸粒細胞計數(shù)(EC)為1.22×109/L，白細胞分類示淋巴細胞6%(20%～40%)、單核細胞8%(3%～8%)、中性分葉細胞68%(50%～70%)、嗜酸細胞18%(0.5%～5%)，未見原始細胞，尿便常規(guī)正常。生化示乳酸脫氫酶294(109～245 U/L)、α羥脫氫酶294(95～250 U/L)，肝腎功、胰蛋白酶等均正常； C反應蛋白6.7 mg/L(0～8 mg/L)；血沉7 mm/h；D二聚體184 ng/mL(<243 ng/mL)；腫瘤標志物示鱗狀上皮細胞癌相關抗原8 ng/mL(0～1.5 ng/mL)；抗核抗體譜(ANA)、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)均為陰性；淋巴細胞亞群示CD3+CD8+T淋巴細胞31%(15%～44%)，CD3+CD4+T淋巴細胞54%(27%～51%)，CD3-CD4+T淋巴細胞0.39%；血清IgE 2500 IU/mL(0～100 IU/mL)。胸片示雙肺紋理增多；超聲心動圖示主動脈瓣退行性變，左室松弛性減低；心電圖、腹部B超、雙下肢深、淺靜脈彩超未見明顯異常。上肢皮損組織病理示：角化過度伴角化不全，棘層增生，海綿水腫，真皮淺層血管擴張，周圍有單一核細胞、嗜酸粒細胞浸潤(圖2)?；颊呔芙^做骨髓穿刺檢查和FIPILI-PDGFRA融合基因實時定量RT-PCR。該患者僅有皮膚損害而無其它器官損傷，結合病史、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查，診斷為嗜酸性粒細胞增多性皮炎(hypereosinophilic dermatitis，HED)。因患者不同意使用糖皮質激素，口服抗組胺藥、靜滴復方甘草酸苷、外用鹵米松乳膏等藥物治療，10天后皮損和瘙癢癥狀減輕，但EC仍>1.5×109/L。

2018年9月15日起患者出現(xiàn)間斷發(fā)熱伴輕微氣短、咳嗽，體溫波動在36～37.2℃左右，口服莫西沙星0.4 g日1次1周,癥狀緩解不明顯，體溫最高至38℃。輔助檢查：外周血EC最高至4.58×109/L，血沉和C反應蛋白最高至74 mm/h和118.1 mg/L， D二聚體最高至1126 ng/mL(<243 ng/mL)，病毒全套陰性，TB-SPOT和PPD皮試陰性。肺功能檢查示肺通氣功能正常，肺彌散功能下降，肺殘氣功能正常，氣道阻力正常，舒張試驗陰性。胸部CT示：(2018-9-20)雙肺多發(fā)斑片影，境界不清，以肺周邊區(qū)域為主，雙側腋窩淋巴結稍大；(2018-10-16)雙肺多發(fā)斑片影較前進展，雙側胸腔積液及雙側胸膜局限性增厚(圖3a)，縱隔、雙肺門及雙側腋窩淋巴結腫大。支氣管鏡檢查示右上葉尖段少許碳末沉積，余各級支氣管未見異常；右肺中下葉基底段灌洗液刷片可見較多支氣管黏膜上皮細胞團及少量巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸粒細胞，未見腫瘤細胞；右肺中下葉基底段組織病理示支氣管黏膜及肺泡間隔內可見少量嗜酸粒細胞浸潤(圖4)。診斷：HES伴皮膚和肺部受累。給予潑尼松75 mg/d(1.2 mg/kg)，1天后體溫降至正常，3天后復查AEC降至0.00×109/L，血沉和C反應蛋白分別降至31 mm/h和24.1 mg/L，隨著臨床表現(xiàn)和影像學的好轉，每隔5～7天遞減糖皮質激素用量至40 mg/d而出院。半年后復查胸部CT多發(fā)斑片影基本消退(圖3b)，未發(fā)現(xiàn)其他臟器受累，目前口服潑尼松10 mg/d維持治療，EC為0.97×109/L～1.67×109/L。

圖1 全身皮膚彌漫性潮紅，上覆糠狀鱗屑

圖2 上肢皮損組織病理：角化過度伴角化不全，棘層增生，海綿水腫，真皮淺層血管擴張，周圍有單一核細胞、嗜酸粒細胞浸潤(HE,2a：×100；2b：×400) 圖3 3a：雙肺多發(fā)斑片影，雙側胸腔積液及雙側胸膜局限性增厚；3b：雙肺多發(fā)斑片影基本消退

根據(jù)病因不同將HES大致分為四類：遺傳(家族)性HES、原發(fā)(腫瘤)性 HES、繼發(fā)(反應)性HES和特發(fā)性HES，其中淋巴細胞型HES是繼發(fā)性HES的一種亞型。2012年新共識提出診斷HES必須滿足以下3條：①2次外周血AEC>1.5×109/L(間隔≥1個月);②組織嗜酸細胞增多引起器官損傷和/或功能障礙，組織嗜酸細胞增多的定義為骨髓切片中嗜酸粒細胞占有核細胞的比例>20%，和/或病理學上存在組織內嗜酸粒細胞廣泛浸潤，和/或組織內有明顯的嗜酸性顆粒蛋白(無論有無嗜酸粒細胞浸潤)；③排除其他疾病引起的器官損傷[1]。本例患者3個月來多次外周血EC均>1.5×109/L，出現(xiàn)嗜酸粒細胞增多引起的皮膚和肺部損害，排除寄生蟲感染、腫瘤等其他疾病，因此HES伴皮膚和肺部受累診斷明確。

皮膚是HES最常累及器官之一，50%以上患者有皮膚表現(xiàn)，尤其是CD3-CD4+淋巴細胞型HES皮膚受累的發(fā)生率更高(94%患者有皮膚異常表現(xiàn))[2]。難治性疼痛性黏膜潰瘍是原發(fā)性HES的一個顯著特征，往往提示預后不佳。甲下裂片狀出血和甲床梗死是心臟受累的指征。泛發(fā)性瘙癢、濕疹、紅皮病、蕁麻疹多見于淋巴細胞型HES，其他皮膚表現(xiàn)包括陣發(fā)性血管性水腫、離心性環(huán)狀紅斑、壞死性血管炎、網(wǎng)狀青斑等[2]。Inayat等[3]分析了文獻報道的32例特發(fā)性HES臨床特征，其中皮損表現(xiàn)為軀干、四肢出現(xiàn)瘙癢性、紅斑性、水腫性、疼痛性皮疹，而且還可出現(xiàn)血栓性靜脈炎、掌紅斑、毛細血管擴張、手足苔蘚化、口周或眶周血管性水腫。根據(jù)該病例的白細胞人工分類和淋巴細胞亞群化驗結果，推測特發(fā)性HES可能性大，但未行T細胞受體基因重排和血漿或血清IL-5水平檢測，所以也不能排除淋巴細胞型HES。

約40%患者有肺部受累，表現(xiàn)為氣促、咳嗽或影像學異常[4]。肺部受累可繼發(fā)于急性或慢性肺栓塞或心功能不全，心臟受累可引起胸腔積液。約15%～30%患者可發(fā)展為局灶或彌漫浸潤性肺病，支氣管肺泡灌洗液示大量嗜酸粒細胞。肺纖維化也可以發(fā)生。國內王珊和湯立建分別報道1例HES并發(fā)肺栓塞[5,6]。本例患者肺部受累需要與嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)和變應性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)鑒別。EGPA是一種以哮喘、壞死性血管炎、血管外肉芽腫、外周血嗜酸粒細胞增多和多器官組織嗜酸粒細胞浸潤為特征[7]，該患者無哮喘和鼻竇炎病史，組織中未見血管炎及血管外肉芽腫改變，排除EGPA診斷。ABPA是人體對寄生于支氣管內的曲霉抗原發(fā)生變態(tài)反應所引起的一種肺部疾病，主要特征為哮喘發(fā)作史、外周血嗜酸粒細胞水平增高、血清總IgE和血清曲霉特異性IgE抗體水平增高、肺部浸潤影及中心型支氣管擴張等[8]。盡管該患者未做曲霉過敏原檢測，但沒有哮喘發(fā)作史、中心型支氣管擴張及痰培養(yǎng)為近平滑假絲酵母菌，ABPA也可以排除。

心血管受累發(fā)生于40%～60%患者，是導致HES患者死亡的重要原因[9,10]。依據(jù)心臟受累的程度和階段不同，患者表現(xiàn)為胸痛、呼吸困難、心律不齊及栓塞癥狀[10]。神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)多樣，如原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，表現(xiàn)為腦病、記憶喪失、精神錯亂、行為異常；外周感覺/運動神經(jīng)功能障礙，表現(xiàn)為感覺異常、麻木、乏力、肌肉萎縮等。該患者住院和隨訪期間無心血管及神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀和體征。

當考慮為嗜酸粒細胞增多性疾病時，需要做的一般化驗檢查包括血尿便常規(guī)，外周血涂片，血清肌鈣蛋白、B12、胰蛋白酶水平、尿素氮、肌酐，血清IgE, HIV、ANA、 ANCA抗體，流式細胞術，以及ECG、超聲心動圖，肺功能、胸部X線等，有條件行骨髓穿刺和FIPILI-PDGFRA融合基因檢測。HES治療的主要目的是減輕患者癥狀，使外周血AEC維持在(1.0～2.0)×109/L或以下，同時監(jiān)測患者內臟器官受累情況[11]。選擇HES治療方法時需考慮以下幾個因素：嗜酸粒細胞增多和器官受累的嚴重度，迅速降低嗜酸粒細胞水平的迫切性，嗜酸粒細胞增多潛在的病理生理機制，治療可能引起的不良反應[12]。對于原發(fā)性HES患者攜帶FIP1L1-PDGFRA融合基因或其他基因如PDGFRA/B異常，酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼是一線治療。對于反應性HES，首要是治療其潛在的疾病。對于淋巴細胞型反應性HES和特發(fā)性HES，糖皮質激素是一線治療，起始劑量為潑尼松1 mg/(kg·d)，羥基脲或α干擾素可作為二線治療。188例HES的多中心研究發(fā)現(xiàn)81%患者起始治療使用糖皮質激素，潑尼松劑量的中位數(shù)是40 mg/d，75%患者需要維持治療一段時間(2個月至20年)，平均維持劑量為10 mg/d，85%患者采用糖皮質激素單一治療1個月內能夠獲得部分或完全緩解[13]。一些生物制劑如抗IL-5抗體(mepolizumab 和reslizumab)和抗CD52抗體(alemtuzumab)已成功用于治療HES[14,15]。HES的預后取決于潛在的病因和受累的器官，該病例提示若患者出現(xiàn)內臟器官受累，應及時明確診斷和治療，盡量避免發(fā)生不可逆的器官損傷。