腹腔熱灌注化療聯(lián)合安羅替尼治療結(jié)直腸癌合并惡性腹腔積液的療效分析

張揚(yáng)，錢洪，程小飛，蘇旭軍，呂楊，鐘誠，周婷

中國人民解放軍海軍安慶醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 安慶 246000

結(jié)直腸癌是臨床中最常見的惡性腫瘤之一，是由于多種因素和步驟共同影響而產(chǎn)生的結(jié)果，因此該病具有難預(yù)防性和難治性的臨床特點(diǎn)。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率在腫瘤疾病中居第三位[1]，并且仍呈上升趨勢(shì)[2-3]，在臨床中，手術(shù)是結(jié)直腸癌患者的首選治療方案。惡性腹腔積液是晚期結(jié)直腸癌常見的并發(fā)癥之一，使臨床治療難度加大，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。結(jié)直腸癌在臨床中易轉(zhuǎn)移[4]，且轉(zhuǎn)移后有超過一半的患者會(huì)死于復(fù)發(fā)，可采取腹腔化療[5]，而熱灌注化療是目前腫瘤熱療及熱化療最主要和有效的方法之一，其主要是通過升高腫瘤組織溫度，并根據(jù)正常組織與腫瘤細(xì)胞受熱程度的不同，殺死腫瘤細(xì)胞[6]，該治療方法適用于腸癌、卵巢癌、宮體癌、惡性胸腔積液、惡性腹腔積液等多種疾病[7-8]，值得被廣泛關(guān)注[9-10]。安羅替尼是一種新型的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能夠有效抑制腫瘤的生長以及腫瘤血管的生成。在以往研究中多采用一種方法對(duì)結(jié)直腸癌合并惡性腹腔積液患者進(jìn)行治療，其臨床效果一般。本研究采用腹腔熱灌注化療聯(lián)合安羅替尼治療結(jié)直腸癌合并惡性腹腔積液患者，旨在為其提供更為有效的治療方法，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2019年6月就診于中國人民解放軍海軍安慶醫(yī)院的結(jié)直腸癌合并惡性腹腔積液患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床病理診斷，確診為結(jié)直腸癌；②出現(xiàn)腹腔積液，且腫瘤細(xì)胞存在于腹腔積液中，血清白蛋白水平≥35 g/L[11]；③基因檢測(cè)KRAS無突變；④患者或家屬簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并化療禁忌證；②合并其他腫瘤性疾??；③既往使用過一種或以上全身化療方案無效；④耐受能力較差、生存期少于3個(gè)月；⑤臨床資料不完整。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入結(jié)直腸癌合并惡性腹腔積液患者78例，按治療方法不同分為觀察組（腹腔熱灌注化療聯(lián)合安羅替尼治療）和對(duì)照組（腹腔抽液聯(lián)合安羅替尼治療）。觀察組患者44例，其中男性30例，女性14例；平均年齡（52.14±8.76）歲；平均病程（1.25±0.33）年；結(jié)腸癌24例，直腸癌20例。對(duì)照組患者34例，其中男性23例，女性11例；平均年齡（51.81±8.93）歲；平均病程（1.19±0.41）年；結(jié)腸癌19例，直腸癌15例。兩組患者性別、年齡、病程、結(jié)直腸癌類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均服用安羅替尼治療，每次12 mg，每天3次，連續(xù)服用14天。對(duì)照組患者行腹腔抽液，首先根據(jù)患者的腹腔積液量和實(shí)際耐受情況進(jìn)行抽液，4～6 h內(nèi)抽取一次，抽液后盡量確保已完全抽取干凈。觀察組患者行腹腔熱灌注化療，首先在患者全麻狀態(tài)下進(jìn)行氣管插管，在臍下邊緣部位建立人工氣腹，該切口長約為1.1 cm，氣腹壓力為 13 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），將套管針置入1 cm左右處，然后采用腹腔鏡對(duì)患者內(nèi)臟器進(jìn)行探查，對(duì)行切除術(shù)禁忌的患者，植入套管針5 mm，活檢后，在腹腔積液中探尋腫瘤細(xì)胞，將灌注管分別置入到左右膈下，并從同側(cè)上腹壁5 mm的套管針處戳孔引出并采取固定處理，然后取出腹腔鏡，縫合戳孔。在無菌環(huán)境中依照說明書進(jìn)行體腔熱灌注治療，并安裝循環(huán)管路，然后將測(cè)溫傳感器置入相應(yīng)測(cè)溫管中，在腹腔熱灌注專用袋中加入3000 ml生理鹽水，并根據(jù)腹腔溶劑具體情況，續(xù)加生理鹽水，使袋內(nèi)灌注液體處于充盈狀態(tài)，然后將腹腔熱灌注儀器打開，將溫度調(diào)至43℃，速度為500 ml/min，時(shí)長為1 h；將灌注液進(jìn)行預(yù)熱處理，當(dāng)溫度達(dá)到41℃時(shí)將灌注管打開，當(dāng)管道通暢且生命體征平穩(wěn)后，將順鉑加入到腹腔熱灌注專用袋中，用量為20 mg/m2，在恒溫下進(jìn)行循環(huán)。結(jié)束后在腹腔內(nèi)保留1000 ml的灌注液體，其余排出體外。術(shù)后的第2天、第4天時(shí)在靜脈麻醉下再次進(jìn)行灌注，一共進(jìn)行3次。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療4周后，對(duì)兩組患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解（CR）：腹腔積液完全消失，且持續(xù)時(shí)間超過4周；部分緩解（PR）：腹腔積液減少50%以上，且持續(xù)時(shí)間超過4周；穩(wěn)定（NC）：腹腔積液減少低于50%或增加低于25%；進(jìn)展（PD）：腹腔積液增加超過25%。臨床總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%[12]。②治療4周后，采用卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分[11]對(duì)患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，滿分為100分，得分越高則表示生活質(zhì)量越好。改善：經(jīng)過治療后KPS評(píng)分增加10分或以上；無效：經(jīng)過治療后，KPS評(píng)分增加小于10分或評(píng)分下降。③治療4周后，觀察并比較兩組患者在治療過程中或治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者臨床總有效率為81.82%（36/44），高于對(duì)照組的52.94%（18/34），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.615，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 KPS 評(píng)分的比較

經(jīng)過治療后，觀察組患者的KPS評(píng)分改善率為56.82%（25/44），高于對(duì)照組的26.47%（9/34），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.013，P＜0.05）。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

在治療過程中和治療后，觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為40.91%（18/44），低于對(duì)照組的67.65%（23/34），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.218，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

惡性腹腔積液是晚期結(jié)腸癌嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[13]，不僅會(huì)使治療難度加大[14]，而且還會(huì)威脅到患者的生命安全，其發(fā)生機(jī)制為：腫瘤浸潤后引起炎性反應(yīng)，增加了毛細(xì)血管的通透性，從而使組織液外滲；血管被癌栓堵塞，從而影響組織液回流；腫瘤會(huì)消耗機(jī)體營養(yǎng)，引起低蛋白血癥，組織液回流受阻[15]。目前對(duì)于惡性腹腔積液的處理，臨床中治療一般采取抗菌肽[16]、濃縮腹腔積液回輸[17]、利尿治療、反復(fù)抽液[18]等方法，但臨床療效不是很理想，還會(huì)造成患者心理上的壓力。有研究表明，腹腔熱灌注有直接殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，并且當(dāng)其與抗癌藥物同用時(shí)，可以將腹腔游離腫瘤細(xì)胞殺死，并清除轉(zhuǎn)移病灶，提高患者的生活質(zhì)量[19-20]。安羅替尼是新一代靶向抗癌藥物，克服了傳統(tǒng)化療藥物特異性差、不良反應(yīng)大等問題，有較好的臨床療效[21]。因此本研究采用腹腔熱灌注化療聯(lián)合安羅替尼治療結(jié)直腸癌合并惡性腹腔積液患者，并觀察其臨床療效、生活質(zhì)量的變化，以及不良反應(yīng)的發(fā)生情況，旨在提高結(jié)直腸癌合并惡性腹腔積液患者的生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的臨床有效率（81.82%）高于對(duì)照組（52.94%），該結(jié)果表明腹腔熱灌注化療聯(lián)合安羅替尼治療結(jié)直腸癌合并惡性腹腔積液患者，能夠顯著提高臨床有效率，分析其原因：腹腔內(nèi)給藥能夠顯著提高藥物濃度，并且腹膜吸收較慢，能夠延長藥物與腫瘤細(xì)胞的作用時(shí)間，使局部細(xì)胞毒作用增強(qiáng)；同時(shí)高濃度的藥物經(jīng)過多個(gè)系統(tǒng)進(jìn)入血漿后，藥物濃度仍能維持靜脈給藥水平，作用于全身；熱灌注化療能夠促進(jìn)化療藥物作用于腫瘤細(xì)胞，首先高溫能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞膜的流動(dòng)性，使通透性增加，藥物能順利進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮作用，同時(shí)殺滅處于靜息狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞等[22]。武洋[23]采用腹腔熱灌注化療聯(lián)合其他藥物治療癌癥合并惡性腹腔積液患者，結(jié)果顯示采用腹腔熱灌注化療的觀察組臨床療效（70.00%）顯著優(yōu)于直接用藥的對(duì)照組（61.50%），因此采用腹腔熱灌注化療能夠顯著提高患者的臨床療效，與本研究結(jié)果一致。

在本研究結(jié)果中，治療后的觀察組患者的KPS評(píng)分改善率為56.82%，高于對(duì)照組的26.47%，該結(jié)果表明經(jīng)過治療后觀察組患者的生活質(zhì)量要優(yōu)于對(duì)照組，因此采用腹腔熱灌注化療聯(lián)合安羅替尼治療結(jié)直腸癌合并惡性腹腔積液患者，能夠有效提升患者的生活質(zhì)量。目前對(duì)于腫瘤引起惡性腹腔積液的具體原因還不完全清楚，且尚未研究出臨床療效很好的治療方法，如今對(duì)于該類患者治療的主要目標(biāo)是減輕患者痛苦，提高生活質(zhì)量，而本研究采取腹腔熱灌注化療聯(lián)合安羅替尼治療后，患者的生活質(zhì)量明顯得到改善，因此該方法適用于結(jié)直腸癌合并惡性腹腔積液患者的臨床治療。

在本研究中，觀察組患者在治療過程中以及治療后不良反應(yīng)總發(fā)生率（40.91%）低于對(duì)照組（67.65%），表明采用腹腔熱灌注化療聯(lián)合安羅替尼治療的不良反應(yīng)較少。且觀察組18例不良反應(yīng)中有17例為發(fā)熱癥狀，該反應(yīng)屬于正常現(xiàn)象，且均在可控制范圍內(nèi)，其主要原因是：腹腔熱灌注化療過程中會(huì)使機(jī)體溫度升高，從而使療效更佳。因此采用腹腔熱灌注化療聯(lián)合安羅替尼治療結(jié)直腸癌合并惡性腹腔積液患者的不良反應(yīng)較少，安全性較高。

綜上所述，采用腹腔熱灌注化療聯(lián)合安羅替尼治療結(jié)直腸癌合并惡性腹腔積液患者，能夠顯著提高臨床療效和患者的生活質(zhì)量，并且不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性高，值得臨床參考。