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    圣約翰草提取物對慢性不可預(yù)知性應(yīng)激致小鼠抑郁模型的影響

    2020-08-11 11:48:44傅松年王江濤羅福祥曾貴榮李治建馬麗
    關(guān)鍵詞:圣約翰糖水海馬

    傅松年,王江濤,羅福祥,曾貴榮,李治建,馬麗

    (1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心理醫(yī)學(xué)中心,烏魯木齊 830011;2.新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)藥研究所毒理學(xué)研究室,烏魯木齊 803349;3.新藥藥效與安全性評價湖南省重點實驗室,長沙 410331)

    圣約翰草,中藥名貫葉金絲桃,為藤黃科植物貫葉金絲桃的干燥地上部分。辛,寒。歸肝經(jīng),具有疏肝解郁,清熱利濕,消腫通乳的功效。用于肝氣郁結(jié),情志不暢,心胸郁悶,關(guān)節(jié)腫痛,乳癰,乳少[1]。圣約翰草中含有抗抑郁成份貫葉金絲桃素、金絲桃素、偽金絲桃素和金絲桃苷等。目前,圣約翰草提取物在臨床上被廣泛應(yīng)用于治療輕中度抑郁障礙,療效顯著[2],并已獲得國內(nèi)外指南的一致推薦[3]。本研究采用慢性不可預(yù)知性溫和應(yīng)激法建立小鼠抑郁模型,采用自主活動懸尾行為學(xué)測試檢測血清中5-羥色胺 (5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲腎上腺素 (noradrenaline,NE) 的水平及腦海馬區(qū)病理學(xué)檢查,探討圣約翰草提取物對抑郁模型小鼠抗抑郁的作用及其機制。

    1 材料與方法

    1.1 實驗動物

    雄性ICR小鼠70只,體質(zhì)量18.0~22.0 g,購自湖南斯萊克景達(dá)實驗動物有限公司,實驗動物生產(chǎn)許可證號:SCXK (湘) 2016-0002。飼養(yǎng)于新疆維吾爾醫(yī)藥研究所SPF級實驗室中,飼養(yǎng)溫度20~26 ℃,濕度40%~70%,實驗動物使用許可證號:SCXK (新)2018-0001。

    1.2 藥物及試劑

    圣約翰草提取物,規(guī)格:每片質(zhì)量0.56 g,含圣約翰草 (貫葉金絲桃) 提取物306 mg,批號0070417,有效期至2020年1月。鹽酸氟西汀分散片,規(guī)格:20 mg (以氟西汀計),批號7339A,分包裝批號7339AA,有效期至2019年8月。購自禮來蘇州制藥有限公司。

    1.3 主要儀器

    AX4201ZH/E型電子天平[奧豪斯儀器 (常州)有限公司,ME2002E型電子天平,BEHAV動物行為機能系統(tǒng) (上海吉量科技有限公司),小動物懸尾測試儀 (成都泰盟科技技術(shù)有限公司產(chǎn)品),TDL-5-A型低速大容量離心機 (上海安亭科學(xué)儀器廠),MULTISKAN FC酶標(biāo)儀 (美國Thermo公司),TP1020生物組織自動脫水機 (德國萊卡公司),KD-BM/BLⅡ生物組織自動包埋機 (浙江金華科迪儀器設(shè)備有限公司),RM2235切片機 (德國萊卡公司),KD-T電腦生物組織攤烤片機 (浙江金華科迪儀器設(shè)備有限公司),DM4000型光學(xué)顯微鏡 (德國萊卡公司)。

    1.4 實驗方法

    1.4.1 慢性不可預(yù)知性溫和應(yīng)激法致小鼠抑郁模型的建立:雄性ICR小鼠70只,體質(zhì)量18.0~22.0 g,除正常對照組外,其余小鼠采用慢性不可預(yù)知性溫和應(yīng)激法制備小鼠抑郁模型。實驗過程中采用禁食、禁水 (12 h)、晝夜顛倒 (12 h/12 h),強迫游泳 (10 min)、噪聲 (30 min)、頻閃 (12 h)、動物束縛 (12 h) (置于50 mL離心管內(nèi),管直徑為3.0 cm,長約10 cm,管壁有6~7個直徑為0.5 mm的通風(fēng)口,束縛期間動物禁食禁水)、濕籠 (12 h)、傾籠 (12 h),每天隨機采取2~3種不同方式進行不規(guī)律刺激,連續(xù)4周。

    1.4.2 分組與給藥:動物連續(xù)造模4周后根據(jù)糖水偏愛檢測結(jié)果將動物隨機分為正常對照組、模型對照組、鹽酸氟西汀組[2.6 mg/ (kg·d)]、圣約翰草提取物低、中、高劑量組[0.2 g/ (kg·d)、0.4 g/ (kg·d)、0.8 g/ (kg·d)]。正常對照組和模型對照組每天給予純水灌胃,其余各組分別給予相應(yīng)藥液,給藥體積為20 mL/kg,連續(xù)給藥4周,除正常對照組外,各組于給藥后1 h繼續(xù)進行慢性不可預(yù)知性溫和應(yīng)激刺激。

    1.4.3 糖水偏愛測試:糖水偏愛測試分為訓(xùn)練期和測試期。測試前2 d作為訓(xùn)練期,使動物充分適應(yīng)蔗糖飲水,第1個24 h給予動物2瓶1%蔗糖水。第2個24 h也是訓(xùn)練期,給予小鼠1瓶1%蔗糖水,1瓶純水。測試前不禁食,禁水8 h。測試期,同時給予小鼠1 瓶1%蔗糖水,1瓶純水,測試15 h內(nèi)動物分別飲用糖水和純水水量。測試中間,將2個瓶子位置互換以避免位置偏愛影響因素。測試結(jié)束,計算糖水偏愛指數(shù) (糖水偏愛指數(shù)=糖水消耗/總液體消耗×100%)。

    1.4.4 空場測試:給藥結(jié)束后將動物放入測試箱中,適應(yīng)3 min后開始檢測,檢測10 min內(nèi)小鼠自發(fā)活動。

    1.4.5 懸尾測試:將小鼠倒置,尾部固定于懸尾裝置上,頭部距桌面約5 cm,使小鼠前后左右均無攀抓的地方,小鼠間有擋板隔開視線,防止互相干擾,檢測每只動物5 min的活動情況。

    1.4.6 ELISA法檢測小鼠血清指標(biāo):行為學(xué)檢測結(jié)束后,對動物禁食,次日眼眶取血,分離血清,ELISA法檢測圣約翰草提取物對小鼠血清中5-HT、NE含量的影響。

    1.4.7 海馬組織病理學(xué)觀察:行為學(xué)測試結(jié)束后,灌流固定取海馬組織,石蠟切片,染色、脫水、透明及封固后,光鏡觀察海馬組織神經(jīng)元形態(tài)并拍照。

    1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

    2 結(jié)果

    2.1 圣約翰草提取物對小鼠糖水偏愛的影響

    與正常對照組比較,模型對照組小鼠糖水偏愛指數(shù)明顯降低 (P< 0.05)。與模型對照組比較,鹽酸氟西汀組,圣約翰草提取物低、中、高劑量組小鼠糖水偏愛指數(shù)顯著升高 (P< 0.01)。見表1。

    2.2 圣約翰草提取物對小鼠空場活動的影響

    表1 圣約翰草提取物對小鼠糖水偏愛的影響 (,n=10)Tab.1 Effect of St.John’s wort extract on sugar water preference in mice (,n=10)

    表1 圣約翰草提取物對小鼠糖水偏愛的影響 (,n=10)Tab.1 Effect of St.John’s wort extract on sugar water preference in mice (,n=10)

    1) P < 0.05,compared with normal control group;2) P < 0.01,compared with model control group.

    與正常對照組比較,模型對照組小鼠自主活動總路程、平均速度均明顯減少 (P< 0.05)、活動時間顯著減少 (P< 0.01),休息時間顯著增加 (P< 0.01)。與模型對照組比較,圣約翰草提取物低、中、高劑量組小鼠總路程、平均速度、活動時間均明顯降低(P< 0.05),休息時間顯著增加 (P< 0.05或P< 0.01)。見表2。

    2.3 圣約翰草提取物對小鼠懸尾活動的影響

    表2 圣約翰草提取物對小鼠空場的影響 (,n=10)Tab.2 Effect of St.John’s wort extract on mice in relation to the open field test (,n=10)

    1) P < 0.05,2) P < 0.01,compared with normal control group;3) P < 0.05,4) P < 0.01,compared with model control group.

    與正常對照組比較,模型對照組小鼠活動靜止時間顯著延長 (P< 0.01)。與模型對照組比較,圣約翰草提取物低、中、高劑量組均能顯著縮短靜止時間 (P< 0.05或P< 0.01),且與鹽酸氟西汀組作用相當(dāng)。見表3。

    2.4 圣約翰草提取物對小鼠血清5-HT、NE含量的影響

    與正常對照組比較,模型對照組小鼠血清中5-HT、NE含量明顯降低 (P< 0.05)。與模型對照組比較,圣約翰草中、高劑量組小鼠血清中5-HT含量明顯升高 (P< 0.05) ;圣約翰草中、高劑量組小鼠血清中NE含量明顯升高 (P< 0.05)。見表4。

    2.5 小鼠海馬錐體細(xì)胞萎縮、變性評分

    與正常對照組比較,模型對照組小鼠海馬錐體細(xì)胞萎縮、變性,主要處于重度損害狀態(tài),且動物只數(shù)較多。與模型對照組比較,圣約翰草提取物低、中、高劑量組小鼠海馬錐體細(xì)胞主要處于正常和輕度損害,且正常狀態(tài)較多;圣約翰草提取物高劑量組有部分小鼠海馬錐體細(xì)胞處于輕度損害;鹽酸氟西汀組小鼠海馬錐體細(xì)胞主要處于輕度損害,且動物只數(shù)較多。評分標(biāo)準(zhǔn):對大腦海馬損傷情況進行評分,按照海馬錐體細(xì)胞萎縮、變性程度分為0分,正常;1分,輕度損害 (病變<20%) ;2分,中度損害(病變20%~40%) ;3分,重度損害 (病變>40%),見表5。

    表3 圣約翰草提取物對小鼠懸尾活動的影響 (,n=10)Tab.3 Effect of St.John’s wort extract on mice in relation to the tail suspension test (,n=10)

    表3 圣約翰草提取物對小鼠懸尾活動的影響 (,n=10)Tab.3 Effect of St.John’s wort extract on mice in relation to the tail suspension test (,n=10)

    1) P < 0.01,compared with normal control group;2) P < 0.01,3) P < 0.05,compared with model control group.

    表4 圣約翰草提取物對小鼠血清5-HT、NE含量的影響 (,n=10)Tab.4 Effect of St.John’s wort extract on the serum 5-HT and NE levels of mice (,n=10)

    表4 圣約翰草提取物對小鼠血清5-HT、NE含量的影響 (,n=10)Tab.4 Effect of St.John’s wort extract on the serum 5-HT and NE levels of mice (,n=10)

    1) P < 0.05,compared with normal control group;2) P < 0.05,compared with model control group.

    2.6 海馬組織病理學(xué)檢查

    與正常對照組比較,模型對照組小鼠海馬組織神經(jīng)元損傷程度較重,表現(xiàn)為海馬錐體細(xì)胞排列不規(guī)則,部分神經(jīng)元丟失、錐體細(xì)胞萎縮、變性及數(shù)量減少,主要處于重度損害狀態(tài) (病變>40%) ;與模型對照組比較,圣約翰草低、中、高劑量組均能逆轉(zhuǎn)以上改變,可見小鼠海馬組織神經(jīng)元損傷程度較輕,表現(xiàn)為海馬椎體細(xì)胞排列較為規(guī)則,細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)較完整,細(xì)胞核形態(tài)正常,主要處于正常狀態(tài),少數(shù)處于輕度損害 (病變<20%),見圖1。

    3 討論

    慢性不可預(yù)知性模型是目前研究抑郁模型常用疾病模型之一,該模型穩(wěn)定性與重復(fù)性好,能更好地模擬人類在社會環(huán)境中面臨的高壓、孤獨、擁擠等應(yīng)激因素,因此被廣泛用于抑郁癥發(fā)病機制和抗抑郁藥物的藥理學(xué)研究[4-5]??旄腥笔且钟舭Y的一個典型癥狀,糖水偏愛實驗多用于評價快感缺失的經(jīng)典行為學(xué)檢測實驗。空場實驗是經(jīng)典的情緒相關(guān)行為學(xué)檢測實驗,用于評價動物的好奇和自我探索行為。懸尾實驗檢測絕望行為,是抗抑郁藥物初篩以及檢測模型動物是否出現(xiàn)“抑郁樣”行為的常用檢測實驗[6-7]。本研究結(jié)果表明,慢性不可預(yù)知性小鼠模型動物表現(xiàn)出糖水偏愛指數(shù)降低、小鼠自主活動測試中的休息時間增加,懸掛測試中的不動時間增加,提示造模成功。圣約翰草提取物能明顯改善慢性不可預(yù)知致小鼠行為學(xué)改變,主要表現(xiàn)在升高小鼠糖水偏愛指數(shù)、減少小鼠自主活動測試中的休息時間,減少懸掛測試中的不動時間。

    表5 圣約翰草提取物對小鼠海馬錐體細(xì)胞萎縮、變性評分的影響 (n=10)Tab.5 Effect of St.John’s wort extract on the atrophy and degeneration of the hippocampal pyramidal cells in mice (n=10)

    圖1 圣約翰草提取物對抑郁癥模型小鼠海馬組織神經(jīng)元的影響 HE×200Fig.1 Effect of St.John’s wort extract on the neurons in the hippocampal tissue of depression model mice HE×200

    目前臨床上主要以5-HT、NE重吸收抑制劑作為抑郁癥治療的首選藥物,此類藥物可通過阻斷5-HT或NE重吸收,提升其在突觸間隙的濃度,進而有效緩解病情[8]。中樞神經(jīng)遞質(zhì)在調(diào)節(jié)情緒、學(xué)習(xí)和記憶方面起著重要作用。慢性應(yīng)激可影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量,導(dǎo)致應(yīng)激小鼠海馬組織5-HT、NE水平降低,相關(guān)研究表明圣約翰草提取物能夠均衡地抑制再攝取泵對5-HT、NE的再攝取,使此兩種神經(jīng)遞質(zhì)在突觸前膜的重吸收減少。反饋性地增加神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放,致其在突觸間隙的濃度增加[9-11]。本研究結(jié)果表明,模型對照組小鼠海馬中5-HT、NE含量等明顯低于正常小鼠,圣約翰草提取物能夠明顯提高抑郁模型小鼠血清中5-HT、NE的水平,其結(jié)果與文獻報道一致。海馬體是腦組織邊緣系統(tǒng)的重要組成部分,與情感和記憶有關(guān),海馬對調(diào)節(jié)情緒、學(xué)習(xí)和記憶、行為等起重要作用,也是應(yīng)激反應(yīng)的高位調(diào)節(jié)中樞。臨床抑郁患者海馬組織萎縮、神經(jīng)元減少[12],研究[13]表明長期慢性應(yīng)激能損傷小鼠海馬神經(jīng)元,主要表現(xiàn)在海馬神經(jīng)元細(xì)胞減少,本研究結(jié)果顯示,慢性不可預(yù)知性小鼠模型小鼠海馬組織細(xì)胞排列稀疏紊亂,部分椎體出現(xiàn)細(xì)胞壞死,海馬神經(jīng)元減少,圣約翰草提取物能明顯改善海馬組織病理改變[14-15]。提示圣約翰草提取物可改善抑郁小鼠海馬組織神經(jīng)元的損傷。

    綜上所述,圣約翰草提取物的抗抑郁作用可能與增加調(diào)節(jié)血清中5-HT、NE濃度,減輕海馬組織神經(jīng)元損傷有關(guān)。

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