健脾消積顆粒對(duì)脾胃濕熱型功能性消化不良患兒的臨床療效及對(duì)腦腸肽水平的影響＊

張春紅，劉 華，張 瑩，李宜瑞

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 廣州 510000）

功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D）是兒科門(mén)診及病房的常見(jiàn)病，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的上腹痛、早飽、餐后飽脹、上腹燒灼感等，對(duì)兒童日常生活和學(xué)習(xí)造成很大影響。目前針對(duì)該病的臨床治療措施包括一般對(duì)癥治療及心理干預(yù)等。采用中醫(yī)干預(yù)可以緩解臨床癥狀、改善胃腸動(dòng)力、調(diào)節(jié)胃腸激素水平，但相關(guān)研究多集中在成人病例。李宜瑞教授為全國(guó)名老中醫(yī)藥專(zhuān)家，認(rèn)為小兒脾臟嬌嫩，若飲食不當(dāng)，易出現(xiàn)脾失健運(yùn)，加之嶺南地區(qū)氣候炎熱潮濕，濕熱邪氣較盛，而“脾喜燥惡濕”，因此，功能性消化不良患兒中，脾胃濕熱證型較為常見(jiàn)。我院院內(nèi)制劑健脾消積顆粒在臨床應(yīng)用多年，對(duì)功能性消化不良患兒有較好的療效，現(xiàn)從腦腸肽水平的角度探討健脾消積顆粒對(duì)功能性消化不良患兒的療效及作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2018年2月-2019年2月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科住院部及門(mén)診治療的功能性消化不良患兒，共80例，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組各40例。觀察組男性22例，女性18例，年齡6-13歲，平均年齡（8.7±1.2）歲，病程（4.5±1.3）個(gè)月。治療組男性19例，女性21例，年齡7-13歲，平均年齡（9.2±1.0）歲，病程（4.7±1.6）個(gè)月。兩組患兒在性別、年齡、病程方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《功能性胃腸病羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)》[1]中兒童功能性消化不良的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照2010版《功能性消化不良的中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)》[2]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行：主癥：脘腹痞滿或疼痛，次癥：口干口苦，身重困倦，惡心嘔吐，小便短黃，食少納呆，舌脈象：舌苔黃厚膩，脈滑。主癥必備、加次癥2項(xiàng)以上，結(jié)合舌脈象即可診斷。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡6-14 歲，主訴表達(dá)清楚，可以配合治療及檢查；（3）幽門(mén)螺桿菌抗體陰性；（4）患兒家屬知情同意；（5）近1月內(nèi)無(wú)促胃腸動(dòng)力藥、抑酸藥等相關(guān)治療史。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）先天性發(fā)育不良或合并基礎(chǔ)疾病、免疫缺陷等；（2）合并有其他癥狀的功能性胃腸病者，如功能性腹痛、胃食管反流病等；（3）既往有動(dòng)物蛋白質(zhì)過(guò)敏史者。

1.3 治療方法

對(duì)照組給予多潘立酮片（商品名：?jiǎn)岫∵?；生產(chǎn)廠家：西安楊森制藥有限公司；生產(chǎn)批號(hào)：141106；規(guī)格：10 mg/片）口服治療，用法：0.3 mg/kg/次，3 次/天，餐前30 min口服。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予健脾消積顆粒（配制單位：廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院；批準(zhǔn)文號(hào)：粵藥制字：Z20071214。規(guī)格：120 克/瓶）治療，用法：年齡6-10 歲，每次10 g，2 次/天；年齡10-14歲，每次15 g，2 次/天，飯后，溫開(kāi)水沖服。2 組療程均為4周。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）觀察2 組治療前后臨床主要癥狀（上腹痛、早飽、厭食、惡心嘔吐）的變化情況，按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]標(biāo)準(zhǔn)，采用4 級(jí)記分法對(duì)各個(gè)癥狀進(jìn)行量化評(píng)分：0 分＝無(wú)癥狀；1 分＝臨床癥狀輕微；2分＝臨床癥狀較明顯，但不影響患兒的正常生活；3分＝臨床癥狀嚴(yán)重，嚴(yán)重影響患兒的日常生活。（2）治療前后應(yīng)用EGEG-2D 型四導(dǎo)胃電圖分析系統(tǒng)，記錄空腹及餐后5 min 時(shí)的胃電圖，觀察患兒胃動(dòng)過(guò)緩及胃電節(jié)律異常發(fā)生情況。評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[4]：正常胃電節(jié)律（Normal gastric electrical rhythm，N）（2.4--3.7次/min），胃電節(jié)律過(guò)緩（Hypothyroidism of gastric electricity，B）（＜2.4 次/min），當(dāng)N 百分比＜65%時(shí)則為胃電節(jié)律異常。（3）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)：治療前及治療結(jié)束后均空腹靜脈血4 ml，離心分離血清，采用ELISA 法檢測(cè)血清胃動(dòng)素（motilin，MTL）、神經(jīng)肽Y（neu-ropeptideY，NPY）、神經(jīng)降壓素（neurotensin，NT）水平。試劑盒來(lái)自上海潤(rùn)裕生物科技有限公司。（4）治療前后抽血查血常規(guī)、肝腎功能。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《功能性消化不良中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)》［5］中的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用spss19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組總有效率比較

見(jiàn)表1。

表1 2組總有效率比較［n（%）］

2.2 2組患兒治療前后癥狀積分比較

治療后2組患兒早飽、厭食、惡心嘔吐癥狀積分及觀察組上腹痛癥狀積分均顯著下降（P＜0.05），但上腹痛、厭食、惡心嘔吐癥狀積分，觀察組下降更為明顯（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 2 組治療前后胃動(dòng)過(guò)緩及胃電節(jié)律異常發(fā)生率比較

見(jiàn)表3。

表2 2組患兒治療前后癥狀積分比較（±s，分）

表2 2組患兒治療前后癥狀積分比較（±s，分）

注：治療后與治療前相比，*P＜0.05。與對(duì)照組相比，＃P＜0.05。

惡心嘔吐2.51±0.641.71±0.79*2.48±0.601.36±0.75*＃組別對(duì)照組例數(shù)39觀察組40時(shí)間治療前治療后治療前治療后上腹痛2.43±0.972.25±0.692.30±0.731.94±0.79*＃早飽2.36±0.671.66±1.02*2.38±0.631.24±0.59*＃厭食2.45±0.861.76±0.71*2.41±0.631.31±0.69*＃

2.4 2組治療前后血清腦腸肽水平比較

見(jiàn)表4。

2.5 不良反應(yīng)

2 組治療期間均未發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，治療后查血常規(guī)、肝腎功能均未見(jiàn)明顯異常。

3 討論

表3 2組治療前后胃動(dòng)過(guò)緩及胃電節(jié)律異常發(fā)生率比較（例數(shù)，%）

表4 2組治療前后腦腸肽水平比較（±s）

表4 2組治療前后腦腸肽水平比較（±s）

注：治療后與治療前相比，*P＜0.05。與對(duì)照組相比，＃P＜0.05。

NT/（pg·ml-1）114.15±10.9984.03±11.35*116.72±11.0169.21±8.68*＃組別例數(shù)對(duì)照組39觀察組40時(shí)間治療前治療后治療前治療后MTL/（pg·ml-1）228.33±16.29283.21±23.94*233.95±17.31312.82±15.86*＃NPY/（pg·ml-1）91.80±12.7876.15±8.80*93.70±12.6070.03±11.67*＃

功能性消化不良是兒童的常見(jiàn)病，有研究顯示我國(guó)兒童FD 患病率高達(dá)23.28%[6]。不同年齡階段的患兒臨床表現(xiàn)有所不同[7]，＜6 歲的功能性消化不良患兒以嘔吐、腹瀉癥狀為主，而≥6歲的功能性消化不良患兒以腹脹不適、便秘癥狀為主。這可能與年齡較大患兒能夠清晰表達(dá)不適感覺(jué)有關(guān)。在發(fā)病危險(xiǎn)因素方面[8]，飲食因素、學(xué)習(xí)困難、家庭不睦以及幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）陽(yáng)性是兒童功能性消化不良發(fā)病主要原因。其中飲食因素是各個(gè)年齡段發(fā)病的共同因素，HP 感染多見(jiàn)于有遺傳背景及家族史的患兒。學(xué)齡期兒童剛剛開(kāi)始學(xué)習(xí)階段，學(xué)習(xí)壓力大、精神緊張、處理同學(xué)關(guān)系等都會(huì)導(dǎo)致患兒心理負(fù)擔(dān)加重，影響自主神經(jīng)功能，日久影響胃腸功能。腸道菌群失調(diào)與FD 發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，研究者認(rèn)為[9]，F(xiàn)D患者腸道菌群存在著構(gòu)成改變和小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)兩個(gè)問(wèn)題，腸道菌群可以通過(guò)腸屏障功能受損及腦腸軸影響FD 的發(fā)生。腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑的使用，是治療FD 的一個(gè)新的切入點(diǎn)。對(duì)于成年和學(xué)齡期兒童患者，精神心理因素對(duì)FD 的發(fā)生和預(yù)后有重要影響，精神心理異常時(shí)，通過(guò)腦-腸軸對(duì)下丘腦及邊緣系統(tǒng)的平衡產(chǎn)生破壞，從而對(duì)環(huán)形肌收縮力和迷走神經(jīng)張力產(chǎn)生不良影響，使患兒胃排空延遲，從而出現(xiàn)噯氣、腹痛、腹脹等消化不良癥狀。有研究顯示[10-11]，功能性消化不良癥狀與焦慮、抑郁情緒障礙有顯著相關(guān)，且兩者相互影響、相互促進(jìn)。

傳統(tǒng)西醫(yī)主要通過(guò)對(duì)癥處理治療該病，如抗HP治療、抑酸、促進(jìn)胃腸動(dòng)力。李銳等[12]對(duì)幽門(mén)螺桿菌（Hp）陽(yáng)性的功能性消化不良（FD）患者采用四聯(lián)療法（蘭索拉唑+ 阿莫西林+ 克拉霉素+ 膠體次枸櫞酸鉍），結(jié)果提示治療后觀察組的臨床癥狀積分明顯低于對(duì)照組，療效顯著高于對(duì)照組。腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑的使用對(duì)FD 也有較好的效果[13-14]，如采用中成藥或復(fù)方消化酶聯(lián)合腸道益生菌治療FD，不僅可以改善臨床癥狀，還可以調(diào)節(jié)胃腸激素水平、促進(jìn)胃排空、促使胃電節(jié)律恢復(fù)正常。心理護(hù)理也受到臨床的關(guān)注，在進(jìn)行心理護(hù)理及干預(yù)后[15]，F(xiàn)D 患者治療組焦慮、抑郁情緒明顯減輕，胃腸道癥狀評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組。多潘立酮是目前應(yīng)用最廣泛的胃腸動(dòng)力藥物，用于治療功能性消化不良，可增強(qiáng)胃腸動(dòng)力，促進(jìn)胃排空，有效緩解FD 患兒的餐后飽脹、早飽、惡心嘔吐、反酸等癥狀[16]。

FD 在中醫(yī)學(xué)多歸屬為“厭食”“胃脘痛”“積滯”等范疇，其病位在脾、胃，與肝相關(guān)，發(fā)病機(jī)制多與脾虛氣滯、脾胃濕熱、脾虛肝郁等有關(guān)。奚錦要等[17]采用香砂六君子湯聯(lián)合針刺療法治療脾胃氣虛型FD，結(jié)果顯示不僅可以調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)胃腸激素水平，改善胃腸道功能，還可以改善FD 患者焦慮抑郁狀態(tài)。蔡爽等[18]認(rèn)為，肝主疏泄，暢達(dá)全身氣機(jī)，促進(jìn)脾胃之氣的升降，選用消痞寬胃湯治療肝胃不和型功能性消化不良，可以行氣解郁，和胃降逆，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)功能，臨床療效顯著。胡思源等[19]認(rèn)為兒童FD 與小兒積滯病內(nèi)涵接近，采用小兒化食口服液治療兒童食積化熱型功能性消化不良，結(jié)果顯示該藥對(duì)小兒積滯食積化熱證的證候改善作用優(yōu)于對(duì)照組。針灸對(duì)FD 亦有明顯效果，有實(shí)驗(yàn)研究顯示[20-21]，對(duì)FD 大鼠模型采用電針“足三里”的方法，可以促進(jìn)大鼠胃排空，調(diào)節(jié)胃電節(jié)律，其機(jī)制可能與針刺效應(yīng)調(diào)控AMPK/ULK1 自噬信號(hào)通路，增加FD 大鼠胃竇AMPKαmRNA 以及蛋白的表達(dá)水平有關(guān)。推拿、耳穴及艾灸在FD 治療中也應(yīng)用廣泛[22-23]，按壓耳廓“胃”區(qū)可加快胃的蠕動(dòng)頻率，艾灸足三里、中脘等穴位聯(lián)合推拿治療可以改善FD 患兒的臨床癥狀，且安全性較高。

嶺南地區(qū)潮濕多雨，氣候炎熱，當(dāng)?shù)鼐用裼薪o小兒飲“涼茶”的習(xí)慣，但不恰當(dāng)?shù)氖朝?，?huì)使小兒脾虛更甚，加之氣候因素，臨床上，功能性消化不良患兒以脾胃虛弱，運(yùn)化能力差，導(dǎo)致濕熱內(nèi)蘊(yùn)為主要病機(jī)。故本研究選取脾胃濕熱型功能性消化不良患兒為研究對(duì)象，治療以健脾消滯、清熱瀉火為原則。健脾消積顆粒是我院院內(nèi)制劑，臨床應(yīng)用多年，其主要成份為獨(dú)腳金、五谷蟲(chóng)、山藥、海螵蛸等，其中獨(dú)腳金是嶺南道地藥材，功效清熱解毒、消積化滯，用于治療小兒傷食、疳積，對(duì)功能性消化不良、化療后食欲減退等有較好的效果[24-25]。山藥具有補(bǔ)脾養(yǎng)胃的功效，《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載：“主傷中，補(bǔ)虛羸，除寒熱邪氣，補(bǔ)中益氣力，長(zhǎng)肌肉”。五谷蟲(chóng)，性寒，味甘、咸、苦，具有健脾化食、去熱消疳等功能，在小兒疳積治療中效果尤為顯著，有研究證明[26]，五谷蟲(chóng)粉能夠調(diào)節(jié)小鼠腸道菌群，改善小鼠腸道環(huán)境。本研究中，治療組患兒上腹痛、早飽、厭食、惡心嘔吐等癥狀積分較觀察組降低更為顯著。從有效率來(lái)看，單用多潘立酮治療總有效率為79.5%，聯(lián)用健脾消積顆粒總有效率達(dá)95%，說(shuō)明健脾消積顆粒與多潘立酮聯(lián)合應(yīng)用，能夠更好的改善患兒臨床癥狀，增加臨床療效。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，F(xiàn)D 的發(fā)病機(jī)制與胃腸動(dòng)力不足、胃酸分泌過(guò)多、HP 感染及遺傳易感性有關(guān)，近年來(lái)，有學(xué)者傾向于FD 的病理生理學(xué)機(jī)制不僅僅局限在內(nèi)臟，可能與更高級(jí)的系統(tǒng)：腦-腸軸有關(guān)[27]。它是聯(lián)絡(luò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的雙向作用通路，對(duì)胃腸動(dòng)力的調(diào)節(jié)有十分重要的作用。腦腸軸中的腦腸肽水平紊亂導(dǎo)致FD 發(fā)生。腦腸肽（brain-gut peptides，BGP）是分布于神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸道的小分子多肽類(lèi)物質(zhì)，目前已發(fā)現(xiàn)與FD 有關(guān)的多達(dá)10 余種，對(duì)消化器官的運(yùn)動(dòng)、分泌和吸收起直接或間接的調(diào)節(jié)作用，并參與調(diào)控情緒，具有神經(jīng)遞質(zhì)和激素的雙重作用。其中，胃動(dòng)素（motilin，MTL）是近端小腸Mo 細(xì)胞分泌的胃腸肽激素，主要分布在十二指腸和上端空腸，可以促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)、加速胃排空。已有研究顯示[28]，功能性消化不良患者血液MTL 水平較健康組明顯降低。沈愛(ài)紅等[29]采用中西醫(yī)結(jié)合方法治療FD 患者，治療后其血清MTL 水平明顯升高，提示通過(guò)調(diào)節(jié)MTL 的異常表達(dá)，可以興奮FD 患者的胃腸動(dòng)力，改善臨床癥狀。神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和交感神經(jīng)細(xì)胞，可以減少胃酸分泌，抑制胃、十二指腸的運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)十二指腸、空腸和結(jié)腸的逆蠕動(dòng)[30]。神經(jīng)降壓素（neurotensin，NT）主要分布在腸道內(nèi)分泌細(xì)胞，通過(guò)NT 受體介導(dǎo)，保護(hù)胃腸道粘膜，減少胃酸分泌，抑制胃和十二指腸的動(dòng)力，減慢胃排空[31]。由此可見(jiàn)，腦腸肽可作為評(píng)價(jià)胃腸功能的重要指標(biāo)。評(píng)價(jià)胃腸功能另一個(gè)有效手段是胃電圖，與健康兒童相比[4]，功能性消化不良患兒胃電圖主要表現(xiàn)為胃電節(jié)律過(guò)緩，胃電節(jié)律紊亂，胃電功率不增加，胃排空緩慢等。范才波等[32]使用胃腸動(dòng)力治療儀調(diào)節(jié)紊亂的胃腸電活動(dòng)，使其恢復(fù)正常節(jié)律，治療后患兒臨床癥狀如餐后飽脹、早飽、上腹燒灼感癥狀消失時(shí)間明顯低于對(duì)照組，且不良反應(yīng)較少。胃電圖是判定胃運(yùn)動(dòng)功能的良好指標(biāo)，且具有無(wú)創(chuàng)、可反復(fù)進(jìn)行的特點(diǎn)，易于為患兒及家長(zhǎng)所接受。

在本研究當(dāng)中，治療后2 組胃動(dòng)過(guò)緩及胃電節(jié)律異常較前明顯好轉(zhuǎn)，觀察組胃電節(jié)律異常緩解程度與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明健脾消積顆粒在調(diào)節(jié)胃電節(jié)律異常方面更有優(yōu)勢(shì)。2組患兒治療后MTL水平明顯升高，NPY、NT水平均明顯下降，表明兩種治療方案在調(diào)節(jié)患兒胃動(dòng)素、神經(jīng)肽Y 及神經(jīng)降壓素水平上均有確切效果。且治療后觀察組患兒MTL、NPY、NT水平較對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明健脾消積顆粒聯(lián)合多潘立酮較單獨(dú)使用多潘立酮治療FD，在調(diào)節(jié)腦腸肽水平方面有更大的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也提示，健脾消積顆粒治療FD，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腦腸肽相關(guān)激素水平有關(guān)。2 組患兒無(wú)藥物不良反應(yīng)，肝腎功能均未見(jiàn)異常，說(shuō)明FD 患兒應(yīng)用健脾消積顆粒及多潘立酮片安全性較好。

綜上所述，健脾消積顆粒聯(lián)合多潘立酮治療兒童功能性消化不良，能有效緩解上腹痛、早飽、厭食、惡心嘔吐等消化不良癥狀，促進(jìn)胃排空，調(diào)節(jié)胃腸功能，糾正胃電節(jié)律異常，調(diào)控腦腸肽分泌，所用中藥頗具嶺南特色，易于為家長(zhǎng)接受，且療效顯著，安全無(wú)不良反應(yīng)，值得臨床進(jìn)一步推廣。