基于“咽腎相關(guān)”理論防治IgA腎病的研究進(jìn)展＊

趙 潔，孟立鋒，莫 超，藍(lán) 芳，梁春琴，史 偉

（1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院 廣西 530001；2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科 廣西 530023）

IgA 腎病（IgA nephropathy，IgAN）是一種以IgA 為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積的腎小球腎炎，臨床上以反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿、不同程度的蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，是目前全球范圍內(nèi)常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病[1]。國(guó)外IgAN 發(fā)病率約占原發(fā)性腎小球疾病的30%-40%[2]，在我國(guó)IgAN 發(fā)病率約占原發(fā)性腎小球疾病的45%-50%，其中約有15%-20%的IgAN 患者經(jīng)過(guò)隨訪(fǎng)10年后病情進(jìn)展至終末期腎?。‥nd stage renal disease，ESRD），是目前我國(guó)導(dǎo)致ESRD 的重要原因，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，給社會(huì)及家庭帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。因此，早期預(yù)防IgAN 的進(jìn)展對(duì)改善患者生活質(zhì)量、提高患者生存率具有重要意義。

IgAN 發(fā)病機(jī)制迄今尚未明確，目前研究認(rèn)為主要與基因遺傳和粘膜免疫異常有關(guān)[4-5]，臨床治療以免疫抑制、減少尿蛋白、控制血壓、延緩腎功能等為主[6]，尚無(wú)特異性治療手段，如何防治IgAN病情發(fā)生及進(jìn)展成為當(dāng)今研究熱點(diǎn)。中醫(yī)理論認(rèn)為，咽與腎不管在生理上還是病理上均具有密切的聯(lián)系。為此，不少醫(yī)家基于“咽腎相關(guān)”理論開(kāi)始探索中醫(yī)藥對(duì)IgAN 的干預(yù)治療，運(yùn)用清熱利咽或滋陰養(yǎng)咽中藥治療IgAN患者可以明顯改善臨床癥狀，提高臨床療效，延緩病情的進(jìn)展，提示從咽論治IgAN具有重要的研究意義[7]。本文旨在總結(jié)近年來(lái)基于“咽腎相關(guān)”理論的中西醫(yī)對(duì)IgAN 診療研究進(jìn)展作一綜述。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)咽與腎關(guān)系的認(rèn)識(shí)

《靈樞·經(jīng)脈》指出：“腎足少陰之脈，……其直者從腎上貫肝膈，入肺中，循喉嚨，挾舌本?！薄动彲兘?jīng)驗(yàn)全書(shū)·卷一》指出：“喉應(yīng)天氣乃肺之系也?！敝嗅t(yī)理論認(rèn)為，咽喉屬腎所主、肺之系，肺與腎經(jīng)脈連系相貫，五行金水相生，肺屬金，腎屬水，肺為腎之母，腎為肺之子，二者陰陽(yáng)相互滋生，相互補(bǔ)充，肺陰充足，下輸于腎，腎陰充足，上滋與肺，使腎陰不涸，肺津不虧，咽腎之間通過(guò)肺系相連。若患者外感風(fēng)熱之邪，蘊(yùn)結(jié)咽喉，風(fēng)熱之邪從咽循經(jīng)入少陰腎，引起腎失封藏，精血隨尿而出故見(jiàn)血尿，正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“風(fēng)邪入于少陰，則尿血”。風(fēng)熱之邪久羈不去，伏于少陰，熱邪上灼于咽部可見(jiàn)咽喉疼痛，正如《醫(yī)宗金鑒》中指出：“少陰之熱邪上逆，則所過(guò)之處無(wú)不病也?！蹦I臟疾病久病不解，邪氣久羈于腎臟，耗傷腎陰，陰虛相火妄動(dòng)，虛火上灼咽喉，如《靈樞，經(jīng)脈》曰:“是主腎所生病者……咽腫上氣，隘干及痛?！币约啊动冡t(yī)大全》曰“凡喉痛者，皆少陰之病?！笨芍?，咽喉失于腎精的濡養(yǎng)則干澀疼痛，如此反復(fù)惡性循環(huán)[8]?！毒霸廊珪?shū)》曰：“虛邪之致，害歸少陰，五臟所傷，窮必及腎。”慢性腎臟疾病患者久病氣血陰陽(yáng)俱虛，無(wú)力抵抗外感邪氣侵襲，咽喉首當(dāng)其沖，循經(jīng)下擾腎臟，可導(dǎo)致病情的復(fù)發(fā)或加重。任繼學(xué)認(rèn)為，咽喉為腎、肝、胃三脈所主，患者咽喉兩側(cè)，后壁脈絡(luò)瘀滯，呈現(xiàn)紅赤或緋紅色，甚者紅腫，久久不去，此為毒邪盤(pán)踞于咽喉，長(zhǎng)期作用于腎宮。若邪毒久瘀不除，其毒必滲入營(yíng)血，浸入氣液，由腎之經(jīng)絡(luò)，進(jìn)犯于腎；腎氣受害，腎精受傷，久之腎之體用俱損[9]。由此可知，咽與腎在生理上相互聯(lián)系，在病理上相互影響，二者有著密切的聯(lián)系，故有“咽腎相關(guān)”理論之說(shuō)。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)IgAN病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)典籍無(wú)“IgAN”病名的記載，但根據(jù)其臨床癥狀及特點(diǎn)，可歸屬于中醫(yī)學(xué)的“腎風(fēng)”、“血尿”、“水腫”、“虛勞”等范疇[10]。目前IgA 腎病病因病機(jī)尚未明確，中醫(yī)認(rèn)為，IgA 腎病的病因不外乎外因、內(nèi)因、內(nèi)外因合而致病，常見(jiàn)有六淫侵襲、時(shí)疫邪毒、先天不足、后天失養(yǎng)、勞倦內(nèi)傷、痰濕瘀毒等；而病機(jī)正虛邪實(shí)是IgA 腎病目前公認(rèn)的核心病機(jī)[11]。IgA 腎病患者常常伴有咽部不適，緣由風(fēng)熱邪毒蘊(yùn)結(jié)于咽喉或濕熱之邪留戀所致，熱邪循經(jīng)下犯于腎，腎絡(luò)受擾，血溢脈外則尿血。周恩超認(rèn)為熱結(jié)邪蘊(yùn)咽喉是IgA 腎病誘發(fā)或加重的因素，而本病病機(jī)為腎氣虛或氣陰虧虛[8]。本病不外乎外感、內(nèi)傷兩端，任繼學(xué)認(rèn)為感受外邪，邪蘊(yùn)結(jié)咽喉是本病的啟動(dòng)因子，而腎臟體用俱虛是本病的核心[12]。范永生教授認(rèn)為引起IgA 腎病的病因有外感和本虛，緣由外感風(fēng)熱之邪,熱邪客于咽喉,熱邪循經(jīng)于下侵襲腎臟，或素體腎陰虧虛,內(nèi)熱迫血妄行，血溢脈外則血尿[13]。IgA腎病易感外邪，反復(fù)發(fā)作，遷延難愈，久病入絡(luò)，久病致瘀，故孫偉認(rèn)為本病以腎虛為本，外感為標(biāo)，并創(chuàng)立了“腎虛濕瘀”理論[14]?！端貑?wèn)遺篇·刺法論》曰：“正氣存內(nèi)，邪不可干”，《素問(wèn)·評(píng)熱病論》曰：“邪之所湊，其氣必虛”，提示人體內(nèi)正氣不足是邪氣內(nèi)伏發(fā)病的內(nèi)在因素，由此可知腎氣虧虛、正氣不足是IgA 腎病發(fā)生的關(guān)鍵因素，是外感之邪等邪氣潛伏于腎臟的前提。邵朝弟認(rèn)為本病以腎虛或脾不足為本，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床觀(guān)察，認(rèn)為腎陰虛是本病的關(guān)鍵病機(jī)所在；風(fēng)熱濕瘀之邪為標(biāo)，其中濁毒、濕熱、瘀血貫穿于整個(gè)病程[15]。史偉認(rèn)為IgA 腎病總歸于本虛標(biāo)實(shí)，本虛以脾腎虧虛為主，標(biāo)實(shí)以風(fēng)邪、濕熱、濁毒、血瘀為主，邪毒蘊(yùn)結(jié)咽喉[16]。曹式麗認(rèn)為“正虛絡(luò)瘀，標(biāo)實(shí)毒損”是IgA 腎病重要病機(jī)，強(qiáng)調(diào)在IgA 腎病慢性進(jìn)展過(guò)程中，尤以先后天不足常見(jiàn)，脾虛運(yùn)化乏力，腎虛失于固攝封藏，為腎絡(luò)瘀滯提供條件，同時(shí)毒濁循經(jīng)上灼咽喉[17]。夏平等探索名老中醫(yī)治療IgA 腎病用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn)，除了常用的黃芪、白術(shù)、茯苓、山藥、丹參、山茱萸等藥物外，金銀花、連翹、蒲公英、甘草、生地等清熱解毒、涼血藥物也常關(guān)聯(lián)使用，其用藥規(guī)律體現(xiàn)了益氣健脾、化濕泄?jié)帷⒒钛?、清熱解毒等法，與上述醫(yī)家提及正氣不足，兼雜濕熱、瘀血，熱毒蘊(yùn)結(jié)咽喉等病因病機(jī)相一致[18]。《諸病源候論》曰:“虛勞則生七傷六極，氣血俱損，腎家偏虛，不能藏精，故精血俱出也?！笨芍I元虧虛、正氣不足是IgAN 發(fā)病基礎(chǔ)，邪毒蘊(yùn)結(jié)咽喉是主要誘因，經(jīng)絡(luò)連系是物質(zhì)基礎(chǔ)。

3 中醫(yī)現(xiàn)代研究對(duì)咽與IgAN的認(rèn)識(shí)

IgAN 迄今尚無(wú)統(tǒng)一的證型標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)其臨床癥狀及體征，辨證與肝、脾、肺、腎四臟密切相關(guān)，涉及外邪、氣、血、陰、陽(yáng)等因素。不同學(xué)者對(duì)從咽論治IgAN的辯證持有不同的觀(guān)點(diǎn),目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化、客觀(guān)化的辯證。張佩青[19]根據(jù)IgAN 臨床癥狀將其分為風(fēng)熱蘊(yùn)結(jié)證、腎陰虛證、腎陰虛夾風(fēng)熱蘊(yùn)結(jié)證。王剛[20]從熱結(jié)咽喉、脾虛濕熱、腎虛濕瘀3 型對(duì)IgAN 進(jìn)行辨證。占永立[21]從咽論治IgA 腎病辯證分肺氣不足、熱毒擾咽證，脾氣虛弱、熱邪客咽證，腎陰虧虛、余熱留咽證3型。IgAN 中醫(yī)辨證分型的實(shí)踐指南[10]則根據(jù)急性發(fā)作期、臨床緩解期分為外感風(fēng)熱證、下焦?jié)駸嶙C、肺脾氣虛證、氣陰兩虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽(yáng)虛證。中醫(yī)理論認(rèn)為，風(fēng)熱之邪從口鼻而入，蘊(yùn)結(jié)咽喉，循經(jīng)下擾腎絡(luò)，精微物質(zhì)失藏、血液溢于脈外，故多見(jiàn)蛋白尿、血尿，伴咽喉灼熱疼痛；久病不解或伏邪久羈于腎，耗傷腎陰，虛火上炎灼傷咽喉，則見(jiàn)咽喉微痛、干燥，提示IgAN患者伴有咽痛實(shí)證以熱結(jié)咽喉為主，虛證則為腎陰虧虛。治療上實(shí)則清熱解毒利咽，虛則滋陰養(yǎng)咽。不同醫(yī)家對(duì)IgAN 采取治療原則略有差異。鄒燕勤根據(jù)邪的虛實(shí)，采取“清熱利咽、養(yǎng)陰利咽”兩大治法[22]。邵朝弟本病治療以滋陰益腎健脾為主，同時(shí)靈活運(yùn)用祛風(fēng)清熱利咽等，分清標(biāo)本緩急，標(biāo)本同治[15]。聶莉芳總結(jié)IgAN 治法發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰是采用頻率最高的治法，其中大部分配合清熱解毒療法，并根據(jù)IgAN以氣陰兩虛為病機(jī)核心確立益氣滋腎法[23-24]。占永立[21]則以清熱解毒利咽為主，兼以益氣健脾、滋陰為法。范永生[13]認(rèn)為IgA 腎病病機(jī)復(fù)雜，久病不愈，治療上急性發(fā)作期應(yīng)予解表宣肺、疏風(fēng)利咽，而慢性遷延期則應(yīng)益氣固表、健脾滋腎。針對(duì)氣陰兩虛型IgAN引起咽喉疼痛，李雯雯等[25]用自擬益氣固本調(diào)免方（黃芪、紫丹參、女貞子、旱蓮草、白茅根、玄參、麥冬、甘草、桔梗、蟬蛻、僵蠶）治療，結(jié)果顯示治療后治療組咽喉癥候積分明顯優(yōu)于對(duì)照組，臨床總有效率達(dá)84.6%，療效顯著。王新慧等[26]觀(guān)察益氣養(yǎng)陰利咽方（生黃芪、黃精、金銀花、荷葉、蘇葉、蟬蛻、漢防己）聯(lián)合咽部啄治法有咽炎癥狀的IgAN患者的臨床有效性，研究結(jié)果表明，益氣養(yǎng)陰利咽方能有效減少I(mǎi)gAN 患者血尿，病改善咽部不適癥狀。王繼明等[27]通過(guò)探討以清熱利咽、健脾補(bǔ)腎為法的自擬復(fù)方健腎康（金銀花、金蕎麥、桔梗、土茯苓、生黃芪、枸杞、小薊、山藥、薏苡仁、茯苓、川芎、益母草、牛膝、白茅根、車(chē)前子）治療IgAN的臨床療效，結(jié)果表明復(fù)方健腎康能明顯改善IgAN患者臨床癥狀，臨床總有效率達(dá)到88.33%。李四平等[28]根據(jù)“從咽論治”理論，自擬具有清熱解毒、疏風(fēng)散邪作用的中藥復(fù)方（銀花、連翹、蟬蛻、玄參、黃芩、赤芍、荊芥、僵蠶、白花蛇舌草），結(jié)果顯示治療后明顯減輕觀(guān)察組的咽痛、血尿癥狀，且不良反應(yīng)低于對(duì)照組。杜安民[29]等治療IgAN 直接從咽喉入手，在經(jīng)方基礎(chǔ)上自擬具有清咽利喉、涼血止血作用的復(fù)方（荊芥、金銀花、連翹、赤芍、玄參、澤瀉、僵蠶、蟬蛻、黃芩、白茅根、白花蛇舌草），結(jié)果顯示有助于改善24 h 尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，療效明顯。以上基礎(chǔ)研究及臨床研究表明，IgAN 的辨證論治涉及到咽、腎，臨床治療及用藥以清熱解毒利咽、滋陰補(bǔ)腎養(yǎng)咽為主，說(shuō)明咽與IgAN的發(fā)生、進(jìn)展有著密切的聯(lián)系。

4 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究對(duì)咽與IgAN的認(rèn)識(shí)

IgAN 的發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全明確，有研究發(fā)現(xiàn)IgAN 誘發(fā)或加重與上呼吸道粘膜感染特別是咽炎、扁桃體炎有關(guān)[30]，約62.3%IgAN 患者有慢性咽炎，其所占比例最高，約32.8%伴有慢性扁桃體炎[25]。IgAN 患者上呼吸道感染后一般在72 h 內(nèi)出現(xiàn)肉眼血尿或原有病情加重，提示慢性咽喉炎癥是IgAN發(fā)病的重要誘因及病情加重的因素[31]。因此，改善IgAN 患者咽喉炎癥是從源頭上控制IgAN的發(fā)生或加重的一種有效方法。扁桃體是一種具有大量隱窩、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的周?chē)庖咂鞴?，其隱窩增大了與外界抗原接觸的機(jī)會(huì)，抗原反復(fù)刺激扁桃體表面B 細(xì)胞，產(chǎn)生大量IgA 免疫復(fù)合物，并沉積于腎小球系膜區(qū)，引起IgA 腎病，所以有學(xué)者觀(guān)察研究發(fā)現(xiàn)切除扁桃體可降低血清中的IgA 免疫復(fù)合物，減少?gòu)?fù)發(fā)，提高IgAN 的臨床療效[32]。Yang等[33]將腎活檢病理明確診斷為IgAN 的患者隨機(jī)分為常規(guī)藥物治療組和扁桃體切除聯(lián)合常規(guī)藥物治療組，結(jié)果顯示扁桃體切除術(shù)組療效更佳，復(fù)發(fā)率減少、緩解率提高。日本全國(guó)多中心進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，扁桃體切除術(shù)后聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療IgAN減少尿蛋白療效明顯，從而保護(hù)腎臟，延緩腎功能進(jìn)展。Liu等[34]納入14項(xiàng)（1431 例患者）有關(guān)扁桃體切除術(shù)對(duì)IgAN 的療效的隊(duì)列研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示扁桃體切除術(shù)聯(lián)合激素治療優(yōu)于單用激素治療，患者病情進(jìn)展至ESRD 的比率較前下降。Duan 等[35]納入19項(xiàng)（3483 例患者）有關(guān)扁桃體切除術(shù)對(duì)IgAN 長(zhǎng)期療效的Meta 分析亦證明切除扁桃體有助于延緩腎功能進(jìn)展、降低ESRD 的發(fā)生率。Adachi 等[36]對(duì)IgA 腎病切除扁桃體后療效進(jìn)行研究，認(rèn)為扁桃體切除后同時(shí)聯(lián)合激素沖擊治療是IgA 腎病的一種有效治療方法，且扁桃體切除前或切除后都應(yīng)聯(lián)合使用激素。然而，亦有學(xué)者對(duì)IgA 腎病患者摘除扁桃體持否定態(tài)度，提出摘除扁桃體并不能有效減少I(mǎi)gA 腎病的復(fù)發(fā)及延緩腎功能的進(jìn)展[37]。由于以上納入的文獻(xiàn)均為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，目前扁桃體切除術(shù)是否能有效減少I(mǎi)gAN 的復(fù)發(fā)率、延緩腎功能進(jìn)展仍需大樣本、更高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，為臨床治療提供循證依據(jù)。

5 思考與展望

IgAN 臨床上發(fā)病率高，病程長(zhǎng)，反復(fù)發(fā)作，遷延難愈，在一定程度上影響患者生活質(zhì)量及預(yù)后。近年來(lái)不少學(xué)者從咽腎相關(guān)理論研究IgA 腎病的治療，取得較好的療效。故本文基于“咽腎相關(guān)”理論，從經(jīng)絡(luò)臟腑理論、中醫(yī)現(xiàn)代研究及西醫(yī)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方面對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理、歸納、總結(jié)，對(duì)臨床防治IgAN具有重要的指導(dǎo)意義。但仍存在不足：1）目前在臨證過(guò)程中不同醫(yī)家從“咽腎相關(guān)”理論認(rèn)識(shí)IgAN 及病機(jī)存在一定的主觀(guān)能動(dòng)性，辯證不同或雖然辯證相同所采取的治療及方藥亦有所差別，缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化、客觀(guān)化辯證及診療方案；2）不少學(xué)者探討中藥復(fù)方對(duì)減輕IgA 腎病咽喉炎癥的研究，取得較好療效，但由于中藥復(fù)方組成成分多樣，其作用于IgA 腎病的中藥藥理作用及化學(xué)結(jié)構(gòu)尚未明確；3）盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)IgAN的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)不斷深入，研究認(rèn)為IgAN關(guān)系與粘膜免疫尤其是咽喉炎癥有關(guān)，但目前研究多為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，扁桃體切除是否有助于改善IgAN癥狀、延緩病情進(jìn)展等，仍缺乏大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)提供循證依據(jù)。為此，今后有關(guān)從咽腎相關(guān)理論探討防治IgA 腎病的研究收集相關(guān)數(shù)據(jù)，通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行歸納、總結(jié)辯證方法及診療規(guī)律，并建立客觀(guān)化、標(biāo)準(zhǔn)化的辯證方法及診療規(guī)范，充分發(fā)揮傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)；深入探討中藥復(fù)方中各成分的藥理作用及相互聯(lián)系，應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等研究方法從多靶點(diǎn)、多通路等方面闡述中藥復(fù)方對(duì)IgA 腎病的作用機(jī)制；與此同時(shí)，開(kāi)展高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，為今后臨床上防治IgAN提供循證依據(jù)。