中老年2型糖尿病患者肌少癥相關(guān)因素研究

樊倩影 李靜怡 李麗 王亭亭 王志芳 許莉軍 鄭麗麗*

1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 鄭州 4500522.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院整形美容科，北京 100500

肌少癥是以骨骼肌質(zhì)量、力量以及功能降低為主要特征的退行性綜合征。1989年Rosenberg首次定義肌少癥：與增齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量和強(qiáng)度的喪失[1]。IWGS和EWGSOP提出低肌肉質(zhì)量和低肌肉功能(包括力量和性能)是診斷肌少癥的必要條件[2-3]。Cruzjentoft等[4]研究發(fā)現(xiàn)，60歲以上糖尿病患者肌少癥患病率男性為19%，女性為27%，高于正常男性(5.1%)、女性(14.0%)。即使在調(diào)整了年齡、體重指數(shù)、吸煙和其他危險(xiǎn)因素之后，老年2型糖尿病患者低肌肉質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)也高出2～4倍[5]。一項(xiàng)對(duì)1 090名60歲以上的中國(guó)社區(qū)居民的研究表明，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)與肌少癥和肌少癥前狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[6]，但機(jī)制尚不明確，可能與血糖控制水平、糖尿病病程、運(yùn)動(dòng)量、降糖藥物、糖尿病相關(guān)慢性并發(fā)癥等相關(guān)。T2DM患者肌少癥發(fā)病率的逐年增長(zhǎng)會(huì)造成老年人跌倒、骨折、致殘、死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，給個(gè)人、家庭、社會(huì)、國(guó)家?guī)?lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。本文通過(guò)研究中老年T2DM患者肌少癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，為預(yù)防和治療肌少癥提供思路。

1 研究對(duì)象及方法

1.1 研究對(duì)象

收集2018年5～11月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的50歲以上的T2DM患者289例和同期于該院體檢的50歲以上的正常人群57名。T2DM符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，肌少癥根據(jù)亞洲肌少癥工作組最新共識(shí)中肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)(肌少癥需符合肌肉量減少，男性骨骼肌指數(shù)<7.0 kg/m2，女性骨骼肌指數(shù)<5.4 kg/m2)+肌肉力量降低(男性握力<26 kg，女性握力<18 kg)。同時(shí)排除：伴嚴(yán)重全身性疾病(嚴(yán)重感染、心、腎、肝等嚴(yán)重疾病、精神疾病以及結(jié)締組織病等)；伴原發(fā)性甲旁腺功能亢進(jìn)癥及其他骨代謝相關(guān)疾?。患韧蛘诮邮芴瞧べ|(zhì)激素治療等；伴吸收不良等慢性胃腸道疾??；3個(gè)月內(nèi)服用維生素D、雙膦酸鹽等影響骨代謝的藥物。將研究對(duì)象分為T(mén)2DM組、正常對(duì)照組。

1.2 方法

記錄年齡、性別、身高、體重、糖尿病病程等一般臨床基線資料。對(duì)采取研究對(duì)象的空腹靜脈血標(biāo)本經(jīng)肝素抗凝后，使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖(FBG)、血鈣(Ca)、磷(P)、血清膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)等生化指標(biāo)，高壓液相法測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c)。酶聯(lián)免疫法測(cè)定25(OH)D3。

采用握力器(CAMRY)測(cè)量握力來(lái)評(píng)價(jià)肌力，研究對(duì)象每只手測(cè)量3次，記錄最大的握力值納入分析。采用雙能X線測(cè)量?jī)x(Hologic)測(cè)定四肢骨骼肌質(zhì)量、全身肌肉含量、全髖部骨密度、腹部脂肪面積。計(jì)算體重指數(shù)(body mass index，BMI)=體重(kg)/身高2(m2)，骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(AMI)=四肢骨骼肌含量(kg)/身高2(m2)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，檢出率的比較采用χ2檢驗(yàn)，變量之間的相關(guān)關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析，對(duì)可疑危險(xiǎn)因素采用Logistic回歸分析，所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

T2DM組共289人，其中男性145人(肌少癥35人)，女性144人(肌少癥31人)，肌少癥檢出率為22.83%。正常對(duì)照組共57人，其中男性23人(肌少癥5人)，女性34人(肌少癥2人)，肌少癥檢出率為12.28%。T2DM組肌少癥檢出率大于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示2型糖尿病是肌少癥發(fā)病的危險(xiǎn)人群。

2.1 T2DM組與正常對(duì)照組一般資料比較

T2DM組與正常對(duì)照組在年齡、BMI、TG、血鈣、血磷、左手握力、右手握力上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。T2DM組HDL、LDL、TCHO低于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。T2DM組空腹血糖、糖化血紅蛋白高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 T2DM組與對(duì)照組一般資料、生化指標(biāo)、HbA1c、握力等比較Table 1 Comparison of general data, biochemical indicators, HBA1C, and grip strength between T2DM group and control group

2.2 T2DM組中對(duì)兩定量資料進(jìn)行Pearson相關(guān)分析

研究發(fā)現(xiàn)，全身骨骼肌肌肉含量與體重、BMI、全髖部骨密度、25(OH)D3、腹部脂肪面積呈正相關(guān)；全身骨骼肌肌肉含量與空腹血糖、糖尿病病程呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全身骨骼肌肌肉含量與HbA1c無(wú)相關(guān)性，見(jiàn)表2。

表2 T2DM組相關(guān)分析結(jié)果Table 2 Relevant analysis results in T2DM group

2.3 在T2DM組中進(jìn)行Logistic回歸分析

研究提示低BMI、低體重、低腹部脂肪面積、低全髖部骨密度、低25(OH)D3、長(zhǎng)糖尿病病程是肌少癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

表3 T2DM組中Logistic回歸分析結(jié)果Table 3 Logistic regression analysis results in T2DM group

3 討論

隨著人口老齡化進(jìn)程的加快，慢性疾病的發(fā)病率逐年上升。肌少癥在老年人群中患病率逐年增高，已逐漸得到人們的關(guān)注。全球目前約有5 000萬(wàn)人患肌少癥，預(yù)計(jì)到2050年患病人數(shù)將高達(dá)5億[8]。肌少癥增加罹患糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的風(fēng)險(xiǎn)[9]。Kim等[6]一項(xiàng)研究表明，相似BMI的T2DM患者的骨骼肌肌肉含量低于非T2DM人群。使用3種不同方法診斷肌少癥，得出男性和女性T2DM患者肌少癥的患病率高于非T2DM患者。本研究表明，2型糖尿病患者肌少癥的檢出率高于正常對(duì)照組，提示T2DM患者是中老年人肌少癥發(fā)生的危險(xiǎn)人群，這可能和糖尿病病程、糖尿病相關(guān)慢性并發(fā)性、蛋白質(zhì)攝入不足或消耗過(guò)多或分解過(guò)快、運(yùn)動(dòng)量、降糖藥物等因素相關(guān)。但也有研究表明，在西方國(guó)家，大多數(shù)T2DM患者比非T2DM患者具有更高的肌肉含量和BMI[10]，這可能與T2DM患者多存在中心性肥胖、營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩及現(xiàn)代生活方式密切相關(guān)。

骨骼肌占人體體重的40%以上，在體內(nèi)糖代謝中發(fā)揮重要作用，正常的糖代謝也是維持骨骼肌正常結(jié)構(gòu)及生理功能所必需的。骨骼肌質(zhì)量減少會(huì)導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞膜上GLUT-4數(shù)量減少，從而減少對(duì)血中葡萄糖的攝取，血糖水平持續(xù)升高。2型糖尿病是以胰島素抵抗為主伴胰島素進(jìn)行性分泌不足為特點(diǎn)的慢性疾病，長(zhǎng)期高血糖環(huán)境會(huì)抑制骨骼肌細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)活動(dòng)，增加胰島素抵抗(insulin resistance，IR)。有研究表明，T2DM與老年人腿部肌肉力量和質(zhì)量的加速喪失有關(guān)[11-12]。糖尿病病程越長(zhǎng)，糖尿病慢性并發(fā)癥如糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病性骨質(zhì)疏松等發(fā)生率越高，肌少癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)越高。2型糖尿病患者肌少癥發(fā)生的可能機(jī)制：①活性氧簇(reactive oxygen，ROS)水平增高會(huì)損傷骨骼肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能[13]。②α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的缺失可能是與增齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量減少的原因[14]。③蛋白質(zhì)攝入和合成減少、分解和消耗過(guò)快導(dǎo)致骨骼肌肌肉質(zhì)量的下降。2型糖尿病的基礎(chǔ)治療為控制飲食，強(qiáng)調(diào)以碳水化合物為主。對(duì)于腎功能正常的糖尿病患者，推薦蛋白的攝入量占供能比的10%～15%；對(duì)于有顯性蛋白尿的患者，攝入量宜限制在每日每千克體重0.8 g，從GFR下降開(kāi)始實(shí)行低蛋白飲食，推薦攝入量為每日每千克體重0.6 g[15]。過(guò)多的蛋白負(fù)荷會(huì)加重腎臟負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步加重腎功能損傷。對(duì)于糖尿病腎病的患者，需限制蛋白質(zhì)入量，從而減少肌纖維合成原料來(lái)源，加重肌少癥的發(fā)生。惡病質(zhì)患者大量蛋白質(zhì)消耗，同樣是導(dǎo)致肌少癥發(fā)生的重要原因。④激素水平的變化：雌激素、睪酮、胰島素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)等激素水平的變化導(dǎo)致骨骼肌微環(huán)境的改變，從而導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。⑤骨質(zhì)疏松癥是糖尿病代謝性骨病中一種重要類(lèi)型。維生素D調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，維持正常骨礦鹽水平，在骨骼和肌肉的穩(wěn)態(tài)中起作用[16]。隨著年齡的增長(zhǎng)，骨骼肌纖維細(xì)胞膜上維生素D受體表達(dá)下降，加重老年人維生素D缺乏[17]，它的缺乏與老年人的骨吸收增加和肌肉質(zhì)量和強(qiáng)度的喪失有關(guān)[18]。⑥生長(zhǎng)激素(growth hormone，GH)和IGF-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)是肌肉質(zhì)量的重要調(diào)節(jié)因子，GH、IGF-1水平隨著年齡的增長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)，導(dǎo)致肌肉質(zhì)量的下降和脂肪量的上升[19]。

“Osteosarcopenia”用來(lái)描述老年人同時(shí)具有低骨量和肌少癥兩種疾病[16]。骨質(zhì)疏松癥是以骨量低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞等，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[20]。肌少癥與骨質(zhì)疏松癥這兩種疾病的患病率隨著人口老齡化逐年增加，兩者具有相似的危險(xiǎn)因素，包括遺傳、內(nèi)分泌、機(jī)械因素等。DXA可用來(lái)同時(shí)評(píng)估骨密度和肌肉含量，在臨床上應(yīng)用廣泛。韓國(guó)一項(xiàng)對(duì)1 397例50歲以上男性研究發(fā)現(xiàn)，校正年齡和BMI后，骨質(zhì)疏松組較骨密度正常組發(fā)生肌少癥的OR值為3.49，骨量減少組較骨密度正常組發(fā)生肌少癥的OR值為2.06，提示骨密度較低患者的肌少癥患病率增加[21]，這與本研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)，全髖部骨密度與全身肌肉含量呈正相關(guān)關(guān)系，肌少癥的發(fā)生與骨密度降低有關(guān)，兩者可能存在相似的危險(xiǎn)因素，如血糖控制水平差、糖尿病病程長(zhǎng)、維生素D水平低等。

有研究表明，糖化血紅蛋白作為長(zhǎng)期高血糖水平的一種標(biāo)志物，與低肌肉質(zhì)量相關(guān)，隨著糖化血紅蛋白的升高，肌肉質(zhì)量呈降低趨勢(shì)[22]。本研究得出全身骨骼肌含量與糖化血紅蛋白水平無(wú)相關(guān)性，可能與本研究樣本含量較少等因素相關(guān)，這需要進(jìn)一步調(diào)查研究證實(shí)。

簡(jiǎn)單的干預(yù)措施，抗阻訓(xùn)練、充足的蛋白質(zhì)和鈣的攝取以及維持適當(dāng)?shù)木S生素D濃度，已被證明對(duì)骨骼和肌肉具有雙重影響，顯著減少跌倒、骨折和殘疾的發(fā)生[16]。但目前尚無(wú)統(tǒng)一治療肌少癥的措施，這需要進(jìn)一步探討治療措施的優(yōu)缺點(diǎn)，認(rèn)清營(yíng)養(yǎng)在預(yù)防和治療與年齡相關(guān)的肌肉減少癥中的作用、在何時(shí)進(jìn)行早期干預(yù)、補(bǔ)充藥物劑量的多少以及對(duì)于有明顯身體限制的人或特殊類(lèi)型需要限制蛋白攝入量的患者應(yīng)如何設(shè)計(jì)治療方案。

綜上所述，增齡、2型糖尿病、低BMI、長(zhǎng)糖尿病病程、低骨量、低25(OH)D3是肌少癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。對(duì)于2型糖尿病患者，適當(dāng)進(jìn)行抗阻訓(xùn)練、增加蛋白質(zhì)攝入、控制血糖達(dá)標(biāo)、延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、補(bǔ)充鈣和維生素D等措施能減少肌少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。骨骼肌肌肉含量的降低可能同時(shí)伴有骨量減少和骨質(zhì)疏松的發(fā)生，提示肌少癥和骨質(zhì)疏松癥在發(fā)病機(jī)制上具有相似性，對(duì)骨質(zhì)疏松患者行骨骼肌肌量和肌力的測(cè)定有助于早期發(fā)現(xiàn)肌少癥，采取干預(yù)措施，從而減少跌倒、骨折、致殘、致死事件的發(fā)生。