不同同步放化療方案治療局部晚期食管鱗癌臨床對(duì)比研究

李道生

[摘要] 目的 探討奈達(dá)鉑單藥與奈達(dá)鉑+替吉奧（S-1）分別同步聯(lián)合精確放療對(duì)局部晚期食管鱗癌患者臨床療效、生存率及毒副作用的影響。 方法 研究對(duì)象選取我院2014年6月～2017年6月收治的局部晚期食管鱗癌患者共80例，以隨機(jī)抽簽法分為對(duì)照組（40例）和觀察組（40例），分別在精確放療基礎(chǔ)上給予奈達(dá)鉑單用和奈達(dá)鉑聯(lián)合S-1同步治療;比較兩組患者客觀緩解率、臨床獲益率、中位無進(jìn)展生存時(shí)間、中位總生存時(shí)間、隨訪生存率、治療后Karnofsky評(píng)分（KPS）改善效果及毒副作用發(fā)生率。 結(jié)果 觀察組患者客觀緩解率、臨床獲益率、中位無進(jìn)展生存時(shí)間、中位總生存時(shí)間均、隨訪1年和2年生存率及KPS評(píng)分改善效果均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組患者Ⅰ～Ⅱ度WBC計(jì)數(shù)減少和食欲不振發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。 結(jié)論 奈達(dá)鉑+S-1同步聯(lián)合精確放療治療局部晚期食管鱗癌可有效控制病情進(jìn)展，提高遠(yuǎn)期生存率，改善日常生活質(zhì)量，且未誘發(fā)嚴(yán)重毒副作用，價(jià)值優(yōu)于奈達(dá)鉑單用。

[關(guān)鍵詞] 鉑類;替吉奧;局部晚期食管癌;療效;安全性

[中圖分類號(hào)] R735.1 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）15-0101-04

Study on the clinical comparison of different concurrent chemoradiotherapy regimens in the treatment of locally advanced esophageal squamous carcinoma

LI Daosheng

Department of Oncology， Jiujiang First Peoples Hospital in Jiangxi Province， Jiujiang ? 332000， China

[Abstract] Objective To explore the effects of nedaplatin monotherapy and nedaplatin+tegafur（S-1） combined with concurrent precise radiotherapy on clinical efficacy， survival rate and toxic side effects of patients with locally advanced esophageal squamous carcinoma. Methods 80 patients with locally advanced esophageal squamous carcinoma who were admitted and treated in our hospital from June 2014 to June 2017 were selected as study subjects. They were randomly divided into control group（40 cases） and observation group（40 cases） based on random lot drawing method. On the basis of precise radiotherapy， nedaplatin monotherapy and nedaplatin combined with S-1 concurrent treatment were given. Objective remission rate， clinical benefit rate， median progression-free survival time， median total survival time， follow-up survival rate， Karnofsky score（KPS） improvement effect after treatment and incidence of toxic and side effects were compared between the two groups of patients. Results The objective remission rate， clinical benefit rate， median progression-free survival time， median total survival time， 1-year and 2-year follow-up survival rate， and KPS score improvement were significantly better in the observation group than in the control group（P<0.05）; decrease in Ⅰ-Ⅱ degree WBC count and the incidence of loss of appetite in the patients in the observation group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）. Conclusion Nedaplatin+S-1 combined concurrent precise radiotherapy in the treatment of locally advanced esophageal squamous carcinoma can effectively control the disease progression， improve long-term survival rate， and improve the quality of daily life. It does not induce serious toxic and side effects， and its value is superior to that of nedaplatin alone.

[Key words] Platinum; Tegafur; Locally advanced esophageal squamous carcinoma; Efficacy; Safety

流行病學(xué)報(bào)道顯示，全球每年新發(fā)食管癌患者約為45～50萬，其中鱗癌所占比例超過90%[1]。食管癌患者早期癥狀隱匿，誤診漏診較高，70%以上患者首次確診時(shí)即已進(jìn)入中晚期，難以實(shí)現(xiàn)根治切除[2]。對(duì)于無法或拒絕行手術(shù)治療局部晚期食管癌患者采用單純放療方案后隨訪5年生存率不足12%;歐美診療指南推薦將同步放化療作為局部晚期食管癌首選方案，部分臨床報(bào)道顯示總體療效可接近根治手術(shù);但以往采用鉑類單藥后病情控制效果不佳，約20%～40%患者可在1年內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[3，4]，近年來S-1開始被逐漸用于局部晚期食管癌輔助治療，并取得令人滿意效果，但其與鉑類聯(lián)用能否增加患者臨床受益尚無明確定論。本文選取我院2014年6月～2017年6月收治局部晚期食管鱗癌患者共80例，旨在探討兩種同步放化療方案治療局部晚期食管鱗癌臨床獲益差異，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2014年6月～2017年6月收治局部晚期食管鱗癌患者共80例，以隨機(jī)抽簽法分為對(duì)照組和觀察組，每組各40例;納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)消化內(nèi)鏡病理活檢確診食管鱗癌;②符合TNM臨床分期Ⅱb-Ⅲb期[2];③腫瘤病灶可測(cè)量;④KPS評(píng)分≥70分;⑤可進(jìn)流質(zhì)飲食。排除標(biāo)準(zhǔn)：①遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;②放化療禁忌;③免疫系統(tǒng)疾病;④其他類型惡性腫瘤。兩組患者一般資料比較差異無顯著性（P>0.05）。見表1。

1.2 治療方法

兩組患者均行精確放療，以真空體膜固定仰臥位，雙上肢上舉;其中3D-CRT治療過程中首先給予PTV照射劑量50Gy/25次/5周，根據(jù)腫瘤縮小情況行縮野加量照射達(dá)總劑量60 Gy;IMRT治療過程中給予PTV照射54 Gy，CTV照射60 Gy，3次/6周完成全部照射;同時(shí)對(duì)照組患者單純給予奈達(dá)鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20030884，規(guī)格10 mg）靜脈滴注，90 mg/m2，d1，d31，每次均在2 h內(nèi)滴注完畢;觀察組患者則在此基礎(chǔ)上加用替吉奧（日本Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)H20100230，規(guī)格25 mg）口服，體表面積<1.25 m2者40 mg/次，1.25～1.5 m2者50 mg/次，≥1.5 m2者60 mg/次，d1-14;兩組患者均以4周為1個(gè)療程，共行2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

①記錄患者無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間，計(jì)算中位值;其中無進(jìn)展生存是指治療開始至觀察到疾病進(jìn)展或死亡;②記錄術(shù)后1年和2年生存情況;③日常生活質(zhì)量評(píng)價(jià)采用KPS量表[2]，總分100分，分值越高提示生活質(zhì)量越佳，記錄KPS評(píng)分增加（較治療前KPS評(píng)分增加）、不變（與治療前KPS評(píng)分相同）及減少（較治療前KPS評(píng)分降低）情況;④參照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE4.0）[5]進(jìn)行毒副作用評(píng)價(jià)，分為1～5級(jí)，1級(jí)：癥狀輕微需治療;2級(jí)：需局部非侵入性治療;3級(jí)：導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)、殘疾或影響日常生活活動(dòng);4級(jí)：危及生命，需緊急治療;5級(jí)：不良反應(yīng)所致死亡;不良反應(yīng)類型包括WBC計(jì)數(shù)減少、PLT計(jì)數(shù)減少、Hb減少、惡心嘔吐、食欲不振及放射性食管炎。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]

根據(jù)RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定，包括：完全緩解（CR），所有目標(biāo)病灶完全消失;部分緩解（PR），有可測(cè)量目標(biāo)病灶的直徑總和低于基線≥30%;穩(wěn)定（SD），靶病灶減小的程度沒達(dá)到PR，增加的程度也沒達(dá)到PD水平，介于兩者之間;進(jìn)展（PD），所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對(duì)增加至少20%;ORR=CR+PR;DCR=CR+PR+SD[2]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS20.0軟件處理數(shù)據(jù);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)、確切概率法或秩和檢驗(yàn);生存分析采用Kaplan-Meier法;檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者客觀緩解率和臨床獲益率比較

觀察組患者客觀緩解率和臨床獲益率均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患者中位無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間比較

對(duì)照組患者中位無進(jìn)展生存時(shí)間和中位總生存時(shí)間分別為7.2個(gè)月[95%CI：（5.3～9.1）個(gè)月]、11.2個(gè)月[95%CI：（8.3～14.4）個(gè)月];觀察組患者中位無進(jìn)展生存時(shí)間和中位總生存時(shí)間分別為10.6個(gè)月[95%CI：（8.0～13.7）個(gè)月]、16.0個(gè)月[95%CI：（12.8～19.3）個(gè)月];觀察組患者中位無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（P<0.05）。

2.3 兩組患者隨訪生存率比較

觀察組患者隨訪1年和2年生存率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患者KPS評(píng)分改善效果比較

觀察組患者KPS評(píng)分改善效果顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組患者Ⅰ～Ⅱ度WBC計(jì)數(shù)減少和食欲不振發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。見表5。

3 討論

對(duì)于局部晚期食管癌患者難以實(shí)施根治手術(shù)切除，NCCN診療指南認(rèn)為盡管循證依據(jù)還需補(bǔ)充，但同步放化療仍應(yīng)作為局部晚期食管癌首選方案加以推薦;而RTOG8501研究顯示其較單純放療在療效改善方面具有優(yōu)勢(shì)[6-8]?；熕幬锱c放療同期應(yīng)用能夠更有效清除體內(nèi)存在腫瘤病灶，提高放療耐受性腫瘤細(xì)胞抑殺效果，具有明確協(xié)同抗腫瘤作用，這對(duì)于促進(jìn)腫瘤病灶縮小、避免局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有重要意義;相關(guān)臨床報(bào)道顯示，同步放化療方案用于中晚期食管癌患者治療可增加臨床受益率達(dá)15%～30%[9，10]。

既往局部晚期食管癌患者常規(guī)采用鉑類單藥化療，其中奈達(dá)鉑屬于二代鉑類藥物，已被證實(shí)可有效延緩中晚期食管癌病情進(jìn)展，同時(shí)與順鉑相比，其在促進(jìn)核苷反應(yīng)復(fù)合物形成方面效率更高，且具有更低消化道和腎臟毒副作用發(fā)生率;此外奈達(dá)鉑輸注過程中無需水化，提高治療安全性和依從性[11]。但其單藥同步放療用于局部晚期食管癌患者治療后存在療效間個(gè)體差異大、遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率和死亡率居高不下等問題，無法滿足臨床需要[12]。

已有研究顯示，氟尿嘧啶因可將腫瘤細(xì)胞增殖阻斷在S期，故能夠顯著提高食管癌放療效果;而S-1屬于新型口服氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，能夠有效避免以往靜脈滴注氟尿嘧啶血漿半衰期短、易誘發(fā)靜脈炎等缺陷[13-14]。S-1由替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀三種藥物組成，其中替加氟為氟尿嘧啶前體物，在人體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝后轉(zhuǎn)化為5-Fu，吉美嘧啶能夠延緩氟尿嘧啶分解，提高血漿藥物濃度，從而獲得更佳抗腫瘤作用;而奧替拉西鉀則具有定向清除OPRT、降低胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生及改善治療耐受性等作用[15]。

本次研究結(jié)果中，觀察組患者ORR和DCR均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組患者中位DFS和OS均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組患者隨訪1年和2年生存率均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組患者KPS評(píng)分增加率顯著高于對(duì)照組（P<0.05），證實(shí)鉑類+S-1同步輔助放療有助于提高局部晚期食管鱗癌患者總體療效，改善遠(yuǎn)期生存率和日常生活質(zhì)量。而觀察組患者Ⅰ～Ⅱ度WBC下降和食欲不振發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）;兩組患者其他藥物毒副作用發(fā)生率比較差異無顯著性（P>0.05），則提示局部晚期食管鱗癌患者加用S-1輔助化療并未增加嚴(yán)重藥物毒副作用發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);僅在Ⅰ～Ⅱ度WBC下降和食欲不振發(fā)生方面出現(xiàn)增加，與既往研究結(jié)論相符[16-20]，且治療過程中無因藥物毒副作用而中斷治療患者，總體安全性值得認(rèn)可。

綜上所述，相較于鉑類單用方案，鉑類+S-1方案化療同步聯(lián)合精確放療對(duì)局部晚期食管鱗癌可有效促進(jìn)腫瘤消退，延長(zhǎng)生存時(shí)間，改善生存質(zhì)量，且未加重藥物毒副作用。但考慮到納入樣本量較少、隨訪時(shí)間過短且為單一中心等因素，所得結(jié)論仍需更大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究確證。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 戴婷婷，王萬偉，仝宇梭，等.多西他賽聯(lián)合順鉑同步放化療和單純放療治療老年非手術(shù)食管鱗癌的臨床療效分析[J].實(shí)用癌癥雜志，2019，27（3）：417-420.

[2] 孫燕，石遠(yuǎn)凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)[M].第5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：152-153.

[3] 張濤，畢楠，周宗玫，等.局部晚期非小細(xì)胞肺癌奈達(dá)鉑和順鉑為主雙藥同步放化療結(jié)果比較[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2019，28（5）：334-338.

[4] Jingu K，Niibe Y，Yamashita H，et al. Re-irradiation for oligo-recurrence from esophageal cancer with radiotherapy history：a multi-institutional study[J]. Radiat Oncol，2017，12（1）：146-155.

[5] 赫捷.食管癌規(guī)范化診治指南[M].北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2013：86-90.

[6] 張一心，孫禮俠，火旭東.臨床腫瘤外科學(xué)[M].北京：科學(xué)出版社，2015：102-104.

[7] 沈文斌，高紅梅，祝淑釵，等.pTNM期胸段食管鱗癌術(shù)后輔助性治療對(duì)預(yù)后影響的初步分析[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2017，26（8）：867-873.

[8] Jing W，Yan W，Liu Y，et al. Slight advantages of nimotuzumab versus cetuximab plus concurrent chemoradiotherapy in locally advanced esophageal squamous cell carcinoma[J]. Cancer Biol Thera，2019，20（5）：1121-1126.

[9] Lin W，Ding Y，Hsu H，et al. Value and application of trimodality therapy or definitive concurrent chemoradiotherapy in thoracic esophageal squamous cell carcinoma[J].Cancer，2017，123（20）：3904-3915.

[10] Naik KB，Liu Y，Goodman M，et al. Concurrent chemoradiotherapy with or without surgery for patients with resectable esophageal cancer：An analysis of the National Cancer Data Base[J]. Cancer，2017，123（18）：3476-3484.

[11] Machiels M，Jin P，Van Gurp CH，et al. Comparison of carina-based versus bony anatomy-based registration for setup verification in esophageal cancer radiotherapy[J]. Radiat Oncol，2018，13（1）：48-55.

[12] Shen WB，Gao HM，Zhu SC，et al. Analysis of the causes of failure after radical surgery in patients with pT3N0M0 thoracic esophageal squamous cell carcinoma and consideration of postoperative radiotherapy[J]. World J Surg Oncol，2017，15（1）：192-198.

[13] Yu O，Saito Y，Kudo S，et al. The treatment results of definitive radiotherapy for cervical esophageal cancer：A single-institution experience[J]. Esophagus，2017，14（3）：254-261.

[14] Zhao L，Zhou Y，Mu Y，et al. Patterns of failure and clinical outcomes of definitive radiotherapy for cervical esophageal cancer[J]. Oncotarget，2017，8（13）：21852-21860.

[15] Chen H，Wang H，Gu H，et al. Study for reducing lung dose of upper thoracic esophageal cancer radiotherapy by auto-planning：volumetric-modulated arc therapy vs intensity-modulated radiation therapy[J]. Med Dosim，2018， 43（3）：243-250

[16] Li X，Zhao J，Liu M，et al. Determination of radiotherapeutic target zones for thoracic esophageal squamous cell cancer with lower cervical lymph node metastasis according to CT-images[J]. Oncotarget，2016，7（24）：35865-35873.

[17] 王曉芬，吳珊珊，蔡艾芳，等.TP方案新輔助化療治療局部晚期食管癌的療效觀察[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2017，（17）：57-59.

[18] 王教辰，孔敏，陳保富，等.新輔助放化療加手術(shù)治療局部中晚期食管鱗癌的病理分析[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2014，（13）：74-77.

[19] 代新幼.三維適形超分割放療治療晚期食道鱗癌的療效分析[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012（16）：121-122.

[20] 譚章華，趙嬌.紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑與奈達(dá)鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶作為一線方案治療晚期食管鱗癌的對(duì)比研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，（26）：96-97.

（收稿日期：2019-10-15）