綠原酸抑制TLR4/NF-κB通路誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞凋亡的進(jìn)展分析

羅南 葉蔚 俞蕾敏

[摘要] 綠原酸是中藥金銀花當(dāng)中的主要成分，對(duì)于炎癥反應(yīng)的抑制可以起到一定的作用和效果。綠原酸對(duì)于巨噬細(xì)胞模型上具備抗炎活性的作用，本文先就綠原酸在巨噬細(xì)胞源性泡沫凋亡當(dāng)中的誘導(dǎo)作用進(jìn)行分析，總結(jié)當(dāng)前學(xué)者在這方面的研究進(jìn)展，為之后的后期研究奠定理論基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞] 綠原酸;TLR4/NF-κB通路;誘導(dǎo)作用;巨噬細(xì)胞;源性泡沫細(xì)胞

[中圖分類號(hào)] R285 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）15-0189-04

Analysis on the progression of macrophage-derived foam cell apoptosis induced by chlorogenic acid inhibition of TLR4/NF-κB pathway

LUO Nan1， 2 ? YE Wei2 ? YU Leimin2

1.Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine，Hangzhou ?310053，China; 2.Department of Gastroenterology， Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou ? 310007，China

[Abstract] Chlorogenic acid is the main component of honeysuckle as a traditional Chinese medicine， which can play a certain role in the inhibition of inflammatory reaction. Chlorogenic acid has anti-inflammatory activity in macrophage model. In this paper， the induction of chlorogenic acid in macrophage-derived foam cell apoptosis was firstly analyzed， and the current research progress achieved by various scholars in this field was then summarized so as to lay a theoretical foundation for the later research.

[Key words] Chlorogenic acid; TLR4/NF-κB pathway; Induction; Macrophage; Derived foam cell

我國(guó)心血管疾病在近些年來(lái)的發(fā)病率呈明顯的增加趨勢(shì)。動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病發(fā)生的關(guān)鍵誘導(dǎo)因素之一，其形成又與巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞之間存在著十分密切的相關(guān)性[1]。為了探討巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中所起到的作用以及綠原酸所起到的抑制作用開(kāi)展了本次分析。在研究中主要介紹了綠原酸基本內(nèi)容、巨噬細(xì)胞源性泡沫等，分析綠原酸的作用以及該物質(zhì)對(duì)于巨噬細(xì)胞源性細(xì)胞凋亡的作用和進(jìn)展。本文現(xiàn)結(jié)合已有學(xué)者開(kāi)展研究所得到的結(jié)果為依據(jù)進(jìn)行詳細(xì)論述。

1 綠原酸基本內(nèi)容與巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞介紹

1.1 巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞基本內(nèi)容

在攝入了大量的氧化低密度蛋白之后，巨噬細(xì)胞中會(huì)蓄積很多的脂質(zhì)細(xì)胞，長(zhǎng)時(shí)間積累會(huì)讓巨噬細(xì)胞負(fù)荷過(guò)度導(dǎo)致出現(xiàn)泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞在形成之后也為之后出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化情況奠定了基礎(chǔ)，也被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的早期步驟和重要標(biāo)志[2]。在已有的文獻(xiàn)當(dāng)中報(bào)道顯示，想要延緩動(dòng)脈粥樣硬化在早期出現(xiàn)的病變，可以加速泡沫細(xì)胞的凋亡，也就是巨噬細(xì)胞凋亡的速度越快，動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的速度也就越慢。因此想要減少動(dòng)脈粥樣硬化的病灶，或者延緩動(dòng)脈粥樣氧化疾病的發(fā)展進(jìn)程，這就需要減弱對(duì)巨噬細(xì)胞的抑制作用，加快巨噬細(xì)胞的凋亡。

TLR4即toll樣受體4，這一物質(zhì)存在于細(xì)胞膜上，在炎癥反應(yīng)、先天免疫以及獲得性免疫當(dāng)中均起到了十分關(guān)鍵的作用。已有的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TLR4在源性泡沫細(xì)胞形成的過(guò)程中，其表達(dá)水平會(huì)呈現(xiàn)出很明顯的升高趨勢(shì)[3]，表明在動(dòng)脈粥樣硬化當(dāng)中。如果TLR4參與其中會(huì)讓泡沫細(xì)胞的炎性反應(yīng)能力得到提升。這間接表明了想要防止動(dòng)脈粥樣硬化情況的出現(xiàn)，可以降低TLR4的表達(dá)水平。

1.2 綠原酸基本內(nèi)容

綠原酸是金銀花當(dāng)中的重要構(gòu)成部分，而金銀花本身則具有抗菌消炎作用。在相關(guān)學(xué)者的報(bào)道結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，采用中藥，包含金銀花在內(nèi)的中藥構(gòu)成的方劑對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的穩(wěn)定性具有比較好的作用[4]，之所以會(huì)起到穩(wěn)定斑塊的作用，很可能是因?yàn)槠渲邪某煞峙c抑制炎性反應(yīng)之間存在關(guān)系。學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)[5-6]，綠原酸在巨噬細(xì)胞中具有比較明顯的抗炎活性作用，起到抗炎作用的主要原因與機(jī)制還是因?yàn)閹椭龠M(jìn)NF-κB水平的降低來(lái)實(shí)現(xiàn)的，當(dāng)然也會(huì)受到抗氧化酶的活性。研究理論成果體系當(dāng)中還比較缺少綠原酸與泡沫細(xì)胞之間的相關(guān)性分析，因此本次開(kāi)展這方面研究可以起到填補(bǔ)理論空白的作用。

2 綠原酸對(duì)巨噬細(xì)胞源性細(xì)胞凋亡的作用及進(jìn)展

2.1 綠原酸的作用分析

綠原酸可以對(duì)細(xì)胞起到一定的調(diào)控作用，也有不少學(xué)者在研究當(dāng)中對(duì)綠原酸的作用進(jìn)行分析還得到相應(yīng)的研究成果。劉嫻等[7]分析了杜仲綠原酸（CA）對(duì)脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞（HRECs）凋亡和炎癥反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示綠原酸通過(guò)抑制NF-κB P65活化減弱LPS誘導(dǎo)的HRECs細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)。蘇國(guó)瑩等[8-9]對(duì)咖啡酸和綠原酸抑制AGEs誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)進(jìn)行描述，考察AGEs-BSA、咖啡酸、綠原酸的合理作用濃度范圍，構(gòu)建HUVEC炎癥反應(yīng)體系?；魰苑嫉萚10-12]分析了綠原酸對(duì)于脂多糖的誘導(dǎo)，對(duì)于巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生的影響，認(rèn)為綠原酸之所以具備抗炎作用，可能與能夠促進(jìn)NF-κB p65的水平的降低，對(duì)于一氧化氮的表達(dá)起到抑制作用有關(guān)，也可能是因?yàn)樽尶寡趸富钚猿霈F(xiàn)了明顯增加的關(guān)系。張潔瓊等[13]研究認(rèn)為拉帕替尼與綠原酸聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于巨噬細(xì)胞的M2性極化以及抗乳腺癌轉(zhuǎn)移可以起到比較好的作用。

2.2 綠原酸對(duì)于巨噬細(xì)胞源性細(xì)胞凋亡的影響及作用

2.2.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和開(kāi)展 ?有學(xué)者對(duì)于綠原酸在巨噬細(xì)胞源性細(xì)胞凋亡當(dāng)中的作用開(kāi)展了相關(guān)的試驗(yàn)，而且也得到了具體的研究成果[14-15]。研究對(duì)象選擇8周齡的小鼠，實(shí)行安樂(lè)死。在腹腔當(dāng)中注射RPMI，劑量為8 mL進(jìn)行灌洗，對(duì)腹腔巨噬細(xì)胞進(jìn)行收集，然后再采用青-鏈霉素來(lái)進(jìn)行培養(yǎng)，時(shí)間為4 h，非貼壁細(xì)胞采用PBS來(lái)將其洗掉，巨噬細(xì)胞采用oxLDL預(yù)處理1 h。在對(duì)巨噬細(xì)胞的活性進(jìn)行檢測(cè)時(shí)采用MTT法，等細(xì)胞貼壁之后，再對(duì)巨噬細(xì)胞采用L0×LDL來(lái)進(jìn)行預(yù)處理，將不同濃度的綠原酸加入其中，培養(yǎng)2 d。在37℃的環(huán)境下，加入MTT溶液，孵育4 h，將孔中的液體都移除，將DMSO加入其中，溶解細(xì)胞當(dāng)中的MTT結(jié)晶。細(xì)胞凋亡所采用的方法是流式細(xì)胞式檢測(cè)，在接受預(yù)處理之后再加入不同濃度的綠原酸，接受49 h的培養(yǎng)，按細(xì)胞凋亡檢測(cè)的試劑盒說(shuō)明書(shū)完成操作。

2.2.2 相關(guān)機(jī)制分析 ?通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病的所有病變當(dāng)中最容易發(fā)生的病變[16]。動(dòng)脈脂質(zhì)斑塊是因?yàn)橹|(zhì)沉積所導(dǎo)致的，一般包含了參與到炎癥反應(yīng)當(dāng)中的白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及泡沫細(xì)胞等構(gòu)成。在關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)原因分析當(dāng)中可以發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞作為動(dòng)脈粥樣硬化的高危影響因素是最早被發(fā)現(xiàn)的。巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生病變的過(guò)程中，會(huì)產(chǎn)生不同數(shù)量的促炎癥因子，這些因子可以參與到脂質(zhì)沉積當(dāng)中，還會(huì)表達(dá)模式識(shí)別受體，所識(shí)別的受體有Toll樣受體和清道夫受體等[17]。研究中發(fā)現(xiàn)，在巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的形成過(guò)程中，TLR4的表達(dá)水平會(huì)呈現(xiàn)出十分明顯的升高趨勢(shì)，這一結(jié)果也證實(shí)了泡沫細(xì)胞和TLR4水平之間存在著一定的關(guān)系。TLR4水平對(duì)于炎癥信號(hào)通路會(huì)起到調(diào)控和激活的作用，導(dǎo)致病變部位的不斷加重，進(jìn)一步誘發(fā)病變部位出現(xiàn)更嚴(yán)重的炎性反應(yīng)，導(dǎo)致病變不斷惡化。所以，在動(dòng)脈粥樣硬化疾病的預(yù)防和治療過(guò)程中就需要最大限度減少TLR4表達(dá)水平，促進(jìn)源性泡沫細(xì)胞的數(shù)量降低[18]。

有學(xué)者在研究當(dāng)中提出了假說(shuō)，即在泡沫細(xì)胞的形成過(guò)程中，OxLDL起到了十分重要的作用，如影響到一氧化碳信號(hào)通路情況和白細(xì)胞聚集黏附因子的釋放也會(huì)產(chǎn)生影響[19]。在黏附蛋白多糖的作用下，血管內(nèi)膜中會(huì)進(jìn)入低密度脂蛋白，促進(jìn)氧化修飾過(guò)程的有效完成。在修飾了脂質(zhì)之后，便可以相應(yīng)地誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞，血管壁細(xì)胞釋放粘附因子，對(duì)于釋放炎癥因子也會(huì)起到誘導(dǎo)作用，觸發(fā)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，加重患者體內(nèi)的脂質(zhì)斑塊損傷程度，讓動(dòng)脈粥樣硬化的程度不斷加重。金銀花是我國(guó)中藥中具有清熱解毒作用的中藥，在抗菌消炎當(dāng)中綠原酸起到了十分重要的作用。在文獻(xiàn)中指出，在巨噬細(xì)胞模型當(dāng)中，綠原酸具備了抗原活性，能幫助NF-κB表達(dá)水平的降低，也會(huì)對(duì)一氧化碳的釋放起到抑制作用。激活了TLR4信號(hào)通路之后，MyD88蛋白會(huì)和TLR4結(jié)合起來(lái)，形成十分重要的復(fù)合體，將體內(nèi)的其他物質(zhì)激活，對(duì)于NF-κB水平的降低需要先降解IκB。

2.2.3 綠原酸對(duì)凋亡細(xì)胞的調(diào)控作用研究進(jìn)展 ? 關(guān)于綠原酸對(duì)于細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用相關(guān)研究已經(jīng)取得了不小的進(jìn)展，在對(duì)已有學(xué)者開(kāi)展研究結(jié)果的匯總分析當(dāng)中選擇了比較具有代表性的觀點(diǎn)進(jìn)行分析。其中林茂等[20]研究綠原酸（CGA）對(duì)β淀粉樣蛋白_（25-35）（Aβ_（25-35））誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用和機(jī)制，20 μmol/L的Aβ_（25-35）誘導(dǎo)PC12細(xì)胞構(gòu)建細(xì)胞損傷模型，并以5個(gè)不同濃度CGA干預(yù)，CCK-8法檢測(cè)細(xì)胞存活率以確定后續(xù)實(shí)驗(yàn)CGA的3個(gè)濃度。隨后，細(xì)胞隨機(jī)分為Control組、Model組及3個(gè)濃度CGA組。最終得到結(jié)論，認(rèn)為綠原酸對(duì)于所選擇的這種細(xì)胞凋亡具有比較好的改善作用，還可以幫助細(xì)胞抗氧化能力的改善，線粒體也會(huì)受到一定的損傷。劉哲等[21]研究了骨髓間充質(zhì)細(xì)胞來(lái)源軟骨樣細(xì)胞的相關(guān)內(nèi)容，分析了綠原酸對(duì)于此種細(xì)胞所產(chǎn)生的影響以及具體的影響機(jī)制，在實(shí)際開(kāi)展研究當(dāng)中對(duì)大鼠的間充質(zhì)肝細(xì)胞采用體外培養(yǎng)的方式，借助于誘導(dǎo)液（包含有0.2 mg的L-1 BMP-2），讓細(xì)胞變成軟骨樣細(xì)胞之后再開(kāi)展進(jìn)一步的研究，分為（A）正常對(duì)照組、（B）綠原酸組、（C）0.1%O2缺氧環(huán)境組、（D）綠原酸+0.1%O2缺氧環(huán)境組。最終通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，缺氧環(huán)境組中綠原酸所起到的作用比較明顯，也就意味著在缺氧環(huán)境下對(duì)于軟骨樣細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用十分明顯，產(chǎn)生誘導(dǎo)作用的機(jī)制可能是因?yàn)槟軌蜃尲?xì)胞當(dāng)中的活性氧水平降低，對(duì)線粒體膜電位可以起到比較好的保護(hù)作用，對(duì)于Caspase-3的表達(dá)產(chǎn)生抑制作用，對(duì)于凋亡抑制基因也可以起到促進(jìn)作用[22-23]。李欣穎[24]研究分析了酰基化ghrelin對(duì)棕櫚酸誘導(dǎo)的人源單核巨噬細(xì)胞（THP-1巨噬細(xì)胞）TLR4/NF-κB信號(hào)通路的作用用不同濃度的棕櫚酸（100 μmol/L、200 μmol/L、500 μmol/L）孵育THP-1巨噬細(xì)胞株12 h;用不同濃度的酰基化ghrelin（1 nmol/L、10 nmol/L、100 nmol/L）孵育THP-1巨噬細(xì)胞株4 h后，再加入棕櫚酸（200 μmo1/L）孵育12 h，測(cè)定結(jié)果。最終通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞TLR4/NF-κB上信號(hào)通路的活化而促進(jìn)炎癥因子分泌不僅僅會(huì)受到綠原酸的影響和調(diào)控，同時(shí)還會(huì)受到棕櫚酸的影響與調(diào)節(jié)。

在對(duì)與綠原酸抑制TLR4/NF-κB通路誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞凋亡作用的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行分析的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)與此相關(guān)的研究成果的確是很少見(jiàn)，而林慶新[25]在這方面所開(kāi)展的研究比較完整，分析也更加全面一些。其以氧化低密度脂蛋白（OxLDL）誘導(dǎo)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞為巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞，不同濃度的綠原酸對(duì)源性泡沫細(xì)胞的影響進(jìn)行對(duì)比分析，還借助流式細(xì)胞術(shù)的方式來(lái)分析細(xì)胞凋亡程度和綠原酸之間的關(guān)系。用Western Blot法檢測(cè)綠原酸對(duì)凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的影響，最終通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)在巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞生長(zhǎng)當(dāng)中綠原酸能夠起到比較好的誘導(dǎo)凋亡作用，表明在動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防與治療中可以考慮綠原酸的作用。

綜上所述，導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生的重要原因之一就是動(dòng)脈粥樣硬化，而巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞與動(dòng)脈粥樣硬化之間又存在著十分密切的相關(guān)性。在臨床上想要更好地預(yù)防與治療心血管疾病，從根本上看需要控制好巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的生長(zhǎng)，已有的研究證明了綠原酸對(duì)于巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的凋亡可以起到比較好的幫助作用，減少動(dòng)脈粥樣硬化病灶的數(shù)量，也可以幫助延緩病程發(fā)展的速度，讓患者的生存率得到提升。

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（收稿日期：2019-12-04）