肺炎支原體相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征11例病例系列報(bào)告

谷加麗 盧志威 王文建 鄭躍杰 李 晶 邵艷冰

噬血細(xì)胞綜合征(HPS)又稱(chēng)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(HLH)，是血液系統(tǒng)的常見(jiàn)病，起病急、進(jìn)展快、病死率高，以感染因素引起多見(jiàn)，最常見(jiàn)的是病毒感染，尤其是EB病毒感染，肺炎支原體(MP)感染引起的HPS(MP-HPS)較少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道較少?，F(xiàn)回顧性分析深圳市兒童醫(yī)院(我院)近年來(lái)收治的MP-HPS患兒的臨床資料，以提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。

1 方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 HPS[1]發(fā)現(xiàn)HPS相關(guān)的分子遺傳學(xué)異常，或符合以下8條中的5條可診斷HPS。①發(fā)熱：體溫>38.5 ℃，持續(xù)>7 d；②脾大；③血細(xì)胞減少(累及外周血2系或3系)：Hb<90 g·L-1，中性粒細(xì)胞<1.0×109·L-1，PLT<100×109·L-1，且非骨髓造血功能減低所致；④甘油三酯>3 mmol·L-1或高于同年齡兒童的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，和/或纖維蛋白原<1.5 g·L-1或低于同年齡兒童的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；⑤在骨髓、脾、肝或淋巴結(jié)中找到噬血細(xì)胞(>2%)；⑥血清鐵蛋白≥500 μg·L-1；⑦NK細(xì)胞活性降低或缺失；⑧可溶性白細(xì)胞介素-2受體(sCD25)升高。

1.1.2 MP-HPS ①符合HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)；②合并肺炎支原體肺炎(MPP)，即臨床和影像學(xué)診斷肺炎，并有MP感染的證據(jù)；③排除其他病原感染：診斷MPP之后、確診HPS之前未發(fā)現(xiàn)合并其他病原，如病毒、細(xì)菌、真菌、結(jié)核及寄生蟲(chóng)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 2013年6月1日至2018年12月31日我院收治的MP-HPS住院患兒。

1.3 MP檢測(cè) ①M(fèi)P-IgM抗體檢測(cè)：采用膠體金法定性檢測(cè)人血清中的MP-IgM抗體，試劑采購(gòu)于珠海麗珠試劑股份有限公司。②MP-DNA檢測(cè)：采集咽拭子和/或肺泡灌洗液標(biāo)本，采用PCR-熒光探針?lè)ǘ繖z測(cè)MP-DNA，試劑盒采購(gòu)于湖南圣湘生物科技有限公司。

1.4 其他病原體的檢測(cè)

1.4.1 病毒 ①病毒核酸檢測(cè)：采用PCR-熒光探針?lè)?，以?鼻)咽拭子標(biāo)本檢測(cè)流感、副流感病毒、腺病毒、鼻病毒、偏肺病毒、冠狀病毒、博卡病毒、呼吸道合胞病毒和EB病毒，血標(biāo)本檢測(cè)EB病毒。②病毒抗原檢測(cè)：采用膠體金法在口(鼻)咽拭子標(biāo)本中檢測(cè)流感、副流感病毒。③病毒抗體檢測(cè)：采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法在血標(biāo)本中檢測(cè)EB病毒抗體。

1.4.2 細(xì)菌和真菌 ①血培養(yǎng)：法國(guó)梅里埃Bact/Alert 3D血培養(yǎng)儀，血瓊脂培養(yǎng)基；美國(guó)BD公司生產(chǎn)的BD-BACTEC FX血培養(yǎng)儀，BACTEC PEDS Plus/F Culture Vial培養(yǎng)基。痰或肺泡灌洗液培養(yǎng)，培養(yǎng)基包括MAC培養(yǎng)基、BAP培養(yǎng)基、HIN培養(yǎng)基。結(jié)核分支桿菌檢測(cè)：酶聯(lián)免疫法，結(jié)核分支桿菌特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)檢測(cè)試劑盒(?？诰S瑅璦生物研究院)；PCR-熒光探針?lè)?，結(jié)核分支桿菌核酸檢測(cè)試劑盒(圣湘生物科技股份有限公司)。

1.5 資料截取 患兒年齡、性別，起病至確診HPS時(shí)間，臨床癥狀和體征，既往史，出生史，一般實(shí)驗(yàn)室檢查(包括血常規(guī)、肝功能、凝血功能、血清鐵蛋白、血脂等，均截取診斷HPS時(shí)的檢測(cè)數(shù)值)，X線(xiàn)胸片或胸部CT，電子支氣管鏡檢查，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，病原體檢測(cè)結(jié)果(包括肺炎支原體檢測(cè)，病毒檢測(cè)，血、痰或肺泡灌洗液細(xì)菌、真菌培養(yǎng))，血NK細(xì)胞活性等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布時(shí)以xˉ±s表示，非正態(tài)分布時(shí)以中位數(shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究期間在我院住院診斷的MPP患兒2 634例，其中11例(0.4%)診斷為MP-HPS。

11例MP-HPS患兒的臨床特征見(jiàn)表1，中位年齡3歲3個(gè)月， <3歲5例；男6例、女5例。11例均有發(fā)熱，咳嗽8例，腹瀉3例，精神差1例；均有肝大，脾大6例。有貧血史和咳喘史各1例。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 11例均表現(xiàn)為不同程度的血細(xì)胞減少，2系減少2例(例6和11)，3系減少9例。Hb中位數(shù)為77 g·L-1，PLT中位數(shù)為45×109·L-1，中性粒細(xì)胞中位數(shù)為0.63×109·L-1。11例血清鐵蛋白中位數(shù)7 260 μg·L-1，乳酸脫氫酶中位數(shù)1 285(IU·L-1；肺炎支原體檢測(cè)均陽(yáng)性，其中DNA陽(yáng)性者6例，IgM陽(yáng)性者7例，兩者均陽(yáng)性者2例(例1和2)。肝功能異常8例(例1～5、8、10、11)，ALT中位數(shù)87(21～457)IU·L-1。高甘油三酯血癥9例(例2、4～11)，甘油三酯中位數(shù)4.64(1.22～7.45) mmol·L-1。低纖維蛋白原血癥6例(例3～5、8、10、11)，纖維蛋白原中位數(shù)1.26(0.47～3.77)g·L-1。NK細(xì)胞活性降低8例(例2～8、10)，NK細(xì)胞活性中位數(shù)3.3(1.8～5.7)%，例1未行NK細(xì)胞活性檢測(cè)，例11雖行sCD25檢測(cè)提示明顯升高(>44 000 μg·L-1)。例2和8合并細(xì)菌感染，例4和11合并真菌感染，均未合并病毒感染。

11例均行骨髓檢查，均發(fā)現(xiàn)有噬血細(xì)胞現(xiàn)象(例6<2%)。

例1和11行HPS相關(guān)基因檢測(cè)，均未見(jiàn)異常；例11行細(xì)胞因子檢測(cè)，IL-2、IL-4、IL-6、INF-γ正常，IL-10和TNF-α升高。

2.3 影像學(xué)檢查 11例行胸部X線(xiàn)和CT檢查，均有肺炎表現(xiàn)，7例兩肺野可見(jiàn)大片狀或多發(fā)模糊片絮影；2例左肺大片狀模糊片絮影，1例以左肺下葉及舌葉為主，1例以左肺上葉尖后段及舌段為主；兩肺小片狀致密影和右中下肺大片高致密影各1例。合并胸腔積液7例，合并縱膈氣腫及頸胸部皮下氣腫1例。

2.4 支氣管鏡檢查 7例行支氣管鏡檢查，例1和9為塑形性支氣管炎，例8為氣管軟化和氣管內(nèi)膜炎，例2、4、5、10 為單純氣管內(nèi)膜炎。

2.5 診斷依據(jù) 表1顯示，在HPS的8條診斷標(biāo)準(zhǔn)中，滿(mǎn)足7條者5例，滿(mǎn)足6條和5條者各3例。

表1 11例MP-HPS患兒的臨床特征

2.6 治療和轉(zhuǎn)歸 11例均予大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素聯(lián)合其他抗生素治療，10例(除例6外)使用糖皮質(zhì)激素，10例(除例3外)予丙種球蛋白，5例(例2～4、8、10)應(yīng)用環(huán)孢素(例2加用依托泊苷)。7例(例2、4和7～11)入住PICU，其中5例(例2、4、8、10、11)行氣管插管。例2和4死亡，例2為起病后第30 d(入我院后第7 d)確診，例4為起病后第23 d(入我院后第3 d)確診，均死于多臟器功能衰竭，其他9例好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

HPS可以發(fā)生于各年齡人群，分為原發(fā)性和繼發(fā)性HPS。原發(fā)性HPS是一種常染色體或性染色體隱性遺傳病。繼發(fā)性HPS有感染相關(guān)性HPS、惡性腫瘤相關(guān)性HPS、巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)和其他類(lèi)型的HPS(如妊娠、藥物、器官及造血干細(xì)胞移植等繼發(fā))。感染相關(guān)性HPS是繼發(fā)性HPS最常見(jiàn)的類(lèi)型，常見(jiàn)病原有病毒、細(xì)菌、真菌、寄生蟲(chóng)、立克次體和MP等[2]，其中病毒感染為常見(jiàn)誘因，尤其是EB病毒感染。

MP感染引起肺外損傷包括HPS的確切發(fā)病機(jī)制尚待闡明。MP感染引起血液系統(tǒng)改變被認(rèn)為與選擇性細(xì)胞毒性T細(xì)胞依賴(lài)的B細(xì)胞減少、超抗原激活CD8+T細(xì)胞密切相關(guān)[3]。MP引起HPS的機(jī)制可能是免疫紊亂導(dǎo)致高細(xì)胞因子血癥所致。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于MP感染引起的HPS僅有個(gè)案報(bào)道[4-6]。MP感染好發(fā)年齡為學(xué)齡前期和學(xué)齡期[7]，HPS可發(fā)生于任何年齡段[8]，本文報(bào)告的11例MP-HPS年齡為7個(gè)月至9歲7個(gè)月，中位年齡為3歲3個(gè)月。11例中，9例無(wú)基礎(chǔ)疾病，2例行基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)異常，排除其他病原體感染(4例檢出細(xì)菌或真菌均在確診MP-HPS之后)，診斷為MP感染引起的繼發(fā)性HPS。

MP-HPS臨床表現(xiàn)[9]以發(fā)熱和咳嗽為主，外周血3系或2系降低，也有纖維蛋白原下降以及鐵蛋白、乳酸脫氫酶、甘油三酯和噬血細(xì)胞水平升高。本文11例患兒中6例出現(xiàn)脾大，均為輕度腫大，而EB病毒感染所致HPS患兒的脾臟呈進(jìn)行性增大，這是由于EB病毒易侵犯淋巴組織，而脾臟是淋巴免疫器官，故脾臟增大明顯[10]。本文8例出現(xiàn)肝功能異常，ALT水平輕度升高，這也與EB病毒感染相關(guān)性HPS不同，可能與EB病毒的噬肝性有關(guān)。

本文11例MP-HPS患兒的病情均較重，7例入住PICU，入院后均予大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物抗MP，并予糖皮質(zhì)激素和/或丙種球蛋白等治療。此外，均聯(lián)合應(yīng)用其他抗生素，與患兒反復(fù)高熱、發(fā)熱時(shí)間較長(zhǎng)、且病情較重、粒細(xì)胞降低有關(guān)，即使血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)陰性，仍不能排除細(xì)菌感染，故積極應(yīng)用抗生素，抑制炎性因子，以免引起更嚴(yán)重的并發(fā)癥。最終9例好轉(zhuǎn)出院，2例死亡(18.18%)，平均住院時(shí)間24 d。死亡的2例中，從起病到診斷HPS的時(shí)間均較長(zhǎng)，沒(méi)有及時(shí)明確診斷和積極規(guī)范使用丙種球蛋白和/或糖皮質(zhì)激素治療。其他文獻(xiàn)也報(bào)道，MP-HPS死亡原因大部分為診斷較晚或沒(méi)有積極治療[11]。

綜上所述，兒童MP-HPS起病急、進(jìn)展快、死亡率高。當(dāng)臨床證實(shí)存在MPP且出現(xiàn)外周血2系或3系降低時(shí)，建議積極完善相關(guān)檢查，及早明確診斷，積極使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物控制原發(fā)病，同時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白阻斷細(xì)胞因子風(fēng)暴，從而改善患兒的預(yù)后。