炎癥性腸病患兒維持治療期延遲使用英夫利昔單抗3周未改變疾病活動指數(shù)

周 穎 黃 瑛 羅優(yōu)優(yōu) 陳 潔 耿嵐嵐 龔四堂 游潔玉 房永利 張 晶 李中躍 王朝霞 吳 捷 肖 園 許春娣 方 瑩0 鐘雪梅 李小芹 陳競芳 李在玲 徐樨巍 郭紅梅 金 玉 商麗紅 謝曉麗 梅 紅 朱 莉

炎癥性腸病(IBD)主要包括克羅恩病(CD)、潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和未定型IBD(IBDU)，是發(fā)生在胃腸道原因不明的慢性非特異性炎癥性疾病。IBD的傳統(tǒng)治療藥物包括5-氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素和免疫調(diào)節(jié)劑，但部分患者治療無效。英夫利昔單抗(IFX)和阿達木單抗(ADA)是目前僅有的被美國FDA批準(zhǔn)用于兒童IBD治療的生物制劑，在國內(nèi)獲批在臨床應(yīng)用的生物制劑僅有IFX。

IFX按每次5 mg·kg-1，在第0、2、6周靜脈注射作為誘導(dǎo)治療方案；然后按同樣劑量每隔8周用藥1次作為維持治療方案。IFX需在醫(yī)院靜脈注射治療，本文旨在探討新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染流行期間導(dǎo)致IBD患兒延遲或暫停使用IFX，是否會對IBD患兒產(chǎn)生影響。

1 方法

1.1 研究設(shè)計 多中心橫斷面調(diào)查。在特定時間段內(nèi)，對國內(nèi)具有收治IBD患兒的醫(yī)院，采用問卷調(diào)查方法采集IBD患兒在誘導(dǎo)和維持治療階段延遲和暫停使用IFX后，疾病活動指數(shù)變化及其影響因素。

1.2 相關(guān)定義 目前國際上尚無暫停和延遲使用IFX的確切定義。本文定義如下：①誘導(dǎo)階段和維持階段延遲：1次未按時使用IFX，在應(yīng)當(dāng)?shù)?次使用IFX前使用了IFX；②誘導(dǎo)階段和維持階段暫停：連續(xù)2次未按時使用IFX。

1.3 調(diào)查問卷項目 使用IFX的IBD患兒，年齡，性別，疾病類型(CD/UC/IBDU)，已用生物制劑次數(shù)，誘導(dǎo)階段或維持階段延遲生物制劑使用時間，是否加用其他治療(激素、反應(yīng)停、腸內(nèi)營養(yǎng)、硫唑嘌呤或其他)，延遲或暫停治療后疾病分期是否加重，是否導(dǎo)致住院、手術(shù)或死亡。使用IFX的IBD患兒2020年1月20日前(疫情前)最后1次和2020年1月20日至2020年3月20日(疫情中)第1次血WBC、Hb、PLT、CRP和PCDAI/PUCAI評分值。需要說明的是，兒童CD疾病活動指數(shù)(PCDAI)和兒童UC疾病活動指數(shù)(PUCAI)是由各自中心根據(jù)臨床癥狀、體征和實驗室檢查結(jié)果進行評分。

1.4 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入因為SARS-CoV-2疫情擔(dān)心交叉感染或來院不方便導(dǎo)致延遲或暫停使用IFX的IBD患兒。排除對IFX繼發(fā)性過敏、繼發(fā)性失應(yīng)答、合并嚴重感染或敗血癥(如活動性結(jié)核、侵襲性真菌感染)而停止使用IFX的患兒。

1.5 分組 IBD患兒疫情中較疫情前 PCDAI和PUCAI評分疾病分期加重為病例組，疾病分期未加重為對照組。

1.6 觀察指標(biāo) PCDAI：<10為緩解期，～27.5為輕度活動期，～37.5為中度活動期，～100.0為重度活動期[1]。PUCAI：<10為緩解期，～34為輕度活動期，～64為中度活動期，≥65為重度活動期[2]。疾病分期加重是指，根據(jù)疾病活動指數(shù)，疾病分期由緩解期進展輕、中或重度活動期，輕度活動期進展為中或重度活動期，中度活動期進展為重度活動期。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的計量資料用xˉ±s表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗；計數(shù)資料用頻率和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。多因素分析采用二元Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 向國內(nèi)19家醫(yī)院發(fā)放了問卷調(diào)查，均得到了回復(fù)，每家醫(yī)院均保證了疫情中應(yīng)該使用IFX的IBD連續(xù)病例被納入，共232例，無對IFX繼發(fā)性過敏、繼發(fā)性失應(yīng)答和合并感染而停止使用IFX病例。165例按時使用IFX，67例(28.9%)因疫情因素未按時使用IFX。符合暫停使用標(biāo)準(zhǔn)2例，2例均未取得疫情中隨訪數(shù)據(jù)；符合延遲使用標(biāo)準(zhǔn)65例，其中9例未取得疫情中隨訪數(shù)據(jù)。失訪率為16.4%(11/67)。56例延遲使用IFX并采集到疫情前中數(shù)據(jù)的IBD患兒進入本文分析。男27例，女29例，平均年齡(11.3±4.1)歲。病例組11例(誘導(dǎo)階段3例，維持階段8例)，對照組45例(誘導(dǎo)階段2例，維持階段43例)。

19家醫(yī)院疫情期間按時/未按時使用IFX的IBD患兒，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)24例/7例，均為延遲；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院23例/5例，均為延遲；廣州市婦女兒童醫(yī)療中心20例/2例，均為延遲；湖南省兒童醫(yī)院13例/7例，均為延遲；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院12例/7例，1例暫停，6例延遲；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院10例/5例，均為延遲；深圳市兒童醫(yī)院10例/4例，均為延遲；中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院14例/0例；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院10例/3例，均為延遲；西安交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院7例/3例，均為延遲；首都兒科研究所5例/4例，均為延遲；河南省兒童醫(yī)院3例/3例，1例暫停，2例延遲；復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院廈門分院廈門市兒童醫(yī)院4例/1例，延遲；北京大學(xué)第三醫(yī)院3例/2例，均為延遲；北京京都兒童醫(yī)院2例/2例，均為延遲；南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院3例/1例，延遲；成都市婦女兒童中心醫(yī)院1例/1例，延遲；華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院0例/1例，延遲；貴州省婦幼保健院1例/0例。

2.2 按時和延遲使用IFX疫情前基線比較 19家醫(yī)院按時/延遲使用IFX的IBD患兒比例為2.9∶1(165/56)，我院為3.4∶1(24/7)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(λ2=0.11，P=0.74)。表1顯示，我院按時和延遲使用IFX患兒，年齡、性別、疾病類型(CD/UC/IBDU)、平均IFX使用次數(shù)、誘導(dǎo)階段例數(shù)、維持階段例數(shù)、WBC、Hb、PLT、CRP和PCDAI/PUCAI疾病分期差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 延遲使用和按時使用IFX的患兒基線特征

2.3 延遲使用IFX患兒疫情前中臨床指標(biāo)比較 表2顯示，和疫情前相比，延遲使用IFX的IBD患兒疫情中血WBC、Hb、PLT、CRP和疾病活動指數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。56例延遲使用患兒中CD 51例、UC 3例、IBDU 2例，平均延遲治療時間為(17.9±9.9)d。38例維持原來治療，10例加用了腸內(nèi)營養(yǎng)，4例加用了免疫調(diào)節(jié)劑(激素1例、反應(yīng)停1例、硫唑嘌呤2例)，3例加用了2項治療措施(腸內(nèi)營養(yǎng)+硫唑嘌呤1例，腸內(nèi)營養(yǎng)+激素 1例，腸內(nèi)營養(yǎng)+反應(yīng)停1例)，1例改為ADA注射治療。

表2 延遲使用IFX的IBD患兒疫情前后血常規(guī)、疾病活動指數(shù)和疾病嚴重程度比較

病例組中7例由緩解期轉(zhuǎn)為輕度活動期，3例由輕度活動期轉(zhuǎn)為中度活動期，1例由中度活動期轉(zhuǎn)為重度活動期。平均延遲(21.3±7.7)d。6例需住院，平均住院時間(10.5±5.7)d，無因延遲使用需外科手術(shù)治療或死亡病例。

2.4 導(dǎo)致疾病分期加重的危險因素分析 鑒于誘導(dǎo)階段延遲使用IFX疾病分期加重患兒(n=3)和疾病分期未加重患兒 (n=2)例數(shù)少，故不納入單因素Logistic回歸分析。以疾病分期加重和未加重為因變量，以年齡，性別，維持階段延遲治療時間，血WBC、Hb、PLT和CRP為自變量，行單因素Logistic回歸分析(表3)。維持階段延遲治療時間3周、血WBC和CRP升高進入多因素Logistic回歸分析，維持階段延期治療3周[OR=1.05(95%CI: 0.96～1.14)，P=0.33]，血WBC高于正常值[OR=1.22(95%CI: 0.91～1.65)，P=0.19]和CRP高于正常值[OR=1.03(95%CI: 0.92～1.15)，P=0.58]均不是疾病分期加重的危險因素。

表3 維持階段疾病分期加重和疾病分期未加重患兒單因素Logistic回歸分析

3 討論

多項研究顯示，無論CD還是UC患者，IFX均可以緩解癥狀，促進黏膜愈合，減少住院和外科手術(shù)比例[3-6]，是兒童中至重度IBD的主要治療藥物[7-8]。國內(nèi)外專家共識建議IFX除了可用于中至重度活動期CD的誘導(dǎo)和維持緩解治療，還可用于激素耐藥的活動性CD的誘導(dǎo)緩解治療和重度UC的“ 拯救”治療[9-10]。

兒童IFX治療失敗最主要的原因在于IFX濃度低，誘導(dǎo)階段末IFX的濃度與1年后的預(yù)后相關(guān)[11]。IFX谷濃度<3 μg·mL-1藥物抗體的風(fēng)險提高4倍[12]。藥物抗體形成可加速藥物清除(增加2.5倍)，縮短藥物在循環(huán)中的半衰期，進一步降低藥物濃度，從而影響治療效果[13]。

IFX用藥依從性很重要，未按時IFX治療的患兒急診就診和住院的比例明顯高于按時治療的患兒[14]。按時使用IFX，抗體產(chǎn)生的發(fā)生率為6%～9%；而不規(guī)則使用IFX，抗體產(chǎn)生的發(fā)生率為28%[15]。依從性每提高10%，對腫瘤壞死因子(TNF)失應(yīng)答的風(fēng)險下降24%[16]。本文中單中心按時/延遲使用IFX的患兒比例為3.4∶1，19家醫(yī)院按時/延遲使用IFX患兒比例為2.9∶1，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.74)。鑒于沒有收集19家醫(yī)院按時和延遲使用IFX的患兒基線數(shù)據(jù)，我院基線數(shù)據(jù)顯示按時使用/延遲使用IFX患兒中，年齡、性別、疾病類型(CD/UC/IBDU)、平均IFX使用次數(shù)、誘導(dǎo)期病人數(shù)、維持期病人數(shù)、WBC、Hb、PLT、CRP和PCDAI/PUCAI疾病分期差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。本文數(shù)據(jù)顯示疫情前規(guī)律用藥，因為SARS-CoV-2流行，非人為抗力造成依從性下降，不能按時用藥，IFX延期用藥18 d后，血常規(guī)中WBC、Hb、PLT、CRP和疾病活動指數(shù)疫情中與疫情前相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，疾病嚴重程度分布比例疫情前中差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與IFX半衰期為11～19 d[17]，其從體內(nèi)完全清除需要數(shù)月的時間有關(guān)。

本研究11例IBD患兒(19.6%)延期治療21 d后出現(xiàn)疾病分期加重，6例需要住院，平均住院時間(10.5±5.7)d。韓國的研究顯示生物制劑延期治療17 d導(dǎo)致23%的患兒病情反復(fù)[18]。因此世界IBD組織(IOIBD)不建議停用生物制劑(IFX、維多珠單抗和烏司奴單抗)來預(yù)防SARS-CoV-2感染[19]。本研究顯示60%(3/5)處于誘導(dǎo)階段患兒延遲治療后出現(xiàn)疾病分期的加重，處于維持階段的患兒中15.7%(8/51)出現(xiàn)疾病分期的加重。考慮與誘導(dǎo)階段IFX濃度尚未到達穩(wěn)定狀態(tài)有關(guān)。

本研究中1例因為疫情不方便使用IFX而轉(zhuǎn)用ADA。ADA為抗TNF-α的人源化單克隆抗體,皮下注射，可以在家治療；而IFX需要來醫(yī)院靜脈注射治療。國內(nèi)外消化病專家建議在疫情期無法使用IFX，也可用ADA替代[18, 20]。當(dāng)無法按時使用生物制劑時，也可以使用腸內(nèi)營養(yǎng)替代治療[18, 20]。研究顯示對于CD誘導(dǎo)緩解的兒童，完全腸內(nèi)營養(yǎng)和糖皮質(zhì)激素同樣有效，黏膜愈合率完全腸內(nèi)營養(yǎng)組高于糖皮質(zhì)激素組[21]。完全腸內(nèi)營養(yǎng)可以作為CD兒童誘導(dǎo)緩解的一線治療方案[22]。對于復(fù)發(fā)的患兒也可以再次使用完全腸內(nèi)營養(yǎng)[23]。

本研究的不足之處：①研究對象中僅有2例患兒暫停使用IFX且均未完成隨訪，無法評估暫停IFX治療對患兒病情的影響；②未對患兒行IFX藥物濃度和抗體檢測，不能證明疾病分期加重是否與延遲使用導(dǎo)致血藥濃度下降直接相關(guān)；③延遲治療是否會對這些患兒產(chǎn)生遠期影響，需要進一步隨訪。

綜上所述，本研究提示IBD患兒因為疫情因素導(dǎo)致維持治療階段延遲使用IFX 3周未改變疾病活動指數(shù)。