腎移植術(shù)后人腎存活患兒生長(zhǎng)發(fā)育的隊(duì)列研究

廖 欣 譚錦蘭 張 妙 鐘發(fā)展 王長(zhǎng)希 邱 江 傅 茜 劉龍山 李穎杰

近年來(lái)，兒童腎移植在國(guó)內(nèi)得到關(guān)注和推廣，越來(lái)越多的終末期腎病(ESRD)患兒接受了腎移植治療，隨著兒童腎移植技術(shù)的日益成熟，兒童腎移植成功率明顯提高，大部分移植后的患兒都能獲得良好的長(zhǎng)期生存指標(biāo)，部分患兒出現(xiàn)追趕性生長(zhǎng)，使得移植前的生長(zhǎng)遲緩狀態(tài)得到改善。盡管如此，仍然有部分移植后患兒存在生長(zhǎng)遲緩，直接影響其成年最終身高。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于腎移植后兒童生長(zhǎng)發(fā)育的臨床特征了解較少，尚缺乏相關(guān)的臨床研究報(bào)道。國(guó)外報(bào)道，腎移植后患兒的生長(zhǎng)發(fā)育情況會(huì)獲得不同程度改善，與移植年齡、移植物功能、糖皮質(zhì)激素(GC)和生長(zhǎng)激素的使用有關(guān)[1-4]。本文探討兒童腎移植后生長(zhǎng)發(fā)育特征及影響追趕性生長(zhǎng)的因素。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 隊(duì)列研究。以接受腎移植人腎存活患兒為對(duì)象，在不同時(shí)點(diǎn)行身高、體重測(cè)量，考察移植后不同時(shí)點(diǎn)身高生長(zhǎng)速率(ΔHtSDS)和末次隨訪身高標(biāo)準(zhǔn)差比值(HtSDS)。

1.2 腎移植指征 各種原因?qū)е碌腅SRD。

1.3 腎移植倫理和知情同意 本研究通過(guò)廣州市婦女兒童醫(yī)療中心(我中心)倫理委員會(huì)審批(穗婦兒倫審批號(hào)第2018052401號(hào))，行腎移植患兒及其監(jiān)護(hù)人均簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

1.4 腎移植資質(zhì)和腎源 2017年7月起我中心與中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院合作開(kāi)展兒童器官捐獻(xiàn)供腎-兒童受者腎移植工作，我中心負(fù)責(zé)提供器官供體、對(duì)受者進(jìn)行術(shù)前評(píng)估與治療，后者負(fù)責(zé)供體腎摘除及受者移植手術(shù)，兩中心共同承擔(dān)受者的術(shù)后隨訪。

1.5 兒童腎移植手術(shù)和免疫抑制治療 ①采用單腎移植術(shù)式，供腎置于受者右側(cè)髂窩，供腎靜脈與受者髂外靜脈端側(cè)吻合，供腎動(dòng)脈與受者髂內(nèi)動(dòng)脈端端吻合。②免疫抑制治療采用抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉誘導(dǎo)治療，術(shù)后2周GC減量至維持劑量，與他克莫司聯(lián)合嗎替麥考酚酯或麥考酚鈉或咪唑利賓三聯(lián)免疫抑制劑口服治療，定期監(jiān)測(cè)他克莫司藥物谷濃度。

1.6 兒童腎移植后隨訪時(shí)點(diǎn) 腎移植術(shù)后15～30 d隨訪1次，以后要求每3個(gè)月隨訪1次，本文截取6、12、18和24個(gè)月以及隨訪終點(diǎn)的隨訪結(jié)局指標(biāo)。

1.7 生長(zhǎng)發(fā)育評(píng)估[5]采用標(biāo)準(zhǔn)差比值(SDS)評(píng)分法[6]行身高、體重和BMI評(píng)估，SDS=(實(shí)測(cè)身高-同年齡同性別的均值身高)/SD，身高標(biāo)準(zhǔn)參照WHO 2007標(biāo)準(zhǔn)，SDS<-2為生長(zhǎng)遲緩。以每年SDS增值(ΔSDS)表示生長(zhǎng)速率，ΔSDS>0.5為追趕性生長(zhǎng)。兒童平均正常身高增長(zhǎng)速度為：36～48月齡每年7 cm；4歲至青春前期每年5～6 cm。以BMI<18.5 kg·m-2為消瘦，～24 kg·m-2為體重正常，～28 kg·m-2為超重， ≥28 kg·m-2為肥胖[7]。

1.8 納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)滿足以下條件：①第1次腎移植腎存活時(shí)間>3個(gè)月，②腎移植術(shù)后隨訪時(shí)間>6個(gè)月；③女性患兒行移植手術(shù)時(shí)未來(lái)月經(jīng)初潮。

1.9 排除標(biāo)準(zhǔn) 滿足以下任1項(xiàng)：①腎移植術(shù)后隨訪期間各種原因致移植腎失功需要再次維持性透析者或不可避免的移植腎切除者；②第2次腎移植者。

1.10 影響終點(diǎn)HtSDS的因素及采集 復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，將如下因素作為終點(diǎn)HtSDS的自變量：移植年齡，維持透析時(shí)間，供體年齡，供受者錯(cuò)配點(diǎn)數(shù)，基礎(chǔ)原發(fā)病，平均動(dòng)脈壓(平均動(dòng)脈壓=舒張壓+1/3脈壓差，高于同年齡、同性別和同身高兒童正常血壓的P95視為高血壓[8])，并發(fā)癥，藥物(GC、降壓藥、骨化三醇)的使用，術(shù)后隨訪實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血肌酐、血清白蛋白、Hb、血鈣、血磷、他克莫司血藥濃度，尿蛋白/肌酐、尿RBC計(jì)數(shù)等)。需要說(shuō)明的是，本文各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以末次隨訪數(shù)據(jù)代表康復(fù)期間的轉(zhuǎn)歸結(jié)局，隨訪期間重復(fù)監(jiān)測(cè)的平均水平代表康復(fù)期間指標(biāo)變化趨勢(shì)，二者之間是否一致反映康復(fù)的穩(wěn)定程度。

1.11 GC劑量評(píng)估 ①GC累積總量：自移植手術(shù)免疫抑制誘導(dǎo)治療起計(jì)算，累積至隨訪終點(diǎn)，按潑尼松劑量等量換算記錄；②GC每公斤累積劑量：累積劑量/體重；③GC每公斤每天劑量：每公斤累積劑量/觀察期內(nèi)總天數(shù)。根據(jù)GC的給藥劑量(mg·kg-1·d-1)[9、10]分為：①?zèng)_擊量 15～30; ②維持低劑量 <0.25; ③小劑量～0.5，中等量～1.0，大劑量>1.0。

1.12 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以xˉ±s表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1,Q3)表示；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)、構(gòu)成比、百分比和率等統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)描述。計(jì)量資料組間比較，正態(tài)分布時(shí)采用t檢驗(yàn)(方差齊性)或校正t檢驗(yàn)(方差不齊)，非正態(tài)分布時(shí)采用非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)、Fisher精確概率法或秩和檢驗(yàn)。采用相關(guān)分析、多元線性回歸分析、Logistic回歸分析來(lái)評(píng)估2個(gè)獨(dú)立變量間的關(guān)聯(lián)，多變量分析調(diào)整潛在的混雜因素，以相關(guān)系數(shù)(r)、β系數(shù)、優(yōu)勢(shì)比(OR)及95%CI描述。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2017年7月至2019年11月我中心符合本文納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的18例腎移植受者進(jìn)入本文分析。男5例，女13例；中位移植年齡7.5(4.9，9.8)歲；腎移植前原發(fā)病：原發(fā)性腎小球疾病5例、遺傳性腎臟病9例、先天腎發(fā)育不良/泌尿道畸形3例、病因不明1例；移植前17例行透析治療，維持性透析時(shí)間2～21個(gè)月，中位時(shí)間8(4.5，13)個(gè)月；腎移植前6例使用GC。

器官捐獻(xiàn)供體類(lèi)型：腦死亡15例，心跳停止死亡3例，供體中位年齡2.3(1.8，3.7)歲，供受者人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)-A、HLA-B、HLA-DR傳統(tǒng)位點(diǎn)配型中位錯(cuò)配數(shù)目4.5(4，5)個(gè)。

2.2 生存狀況 腎移植后隨訪7～31個(gè)月，中位隨訪時(shí)間17.5(11，24.5)個(gè)月，隨訪時(shí)間≥2年者7例。腎移植后至末次隨訪人腎存活率均為100%。未出現(xiàn)并發(fā)癥10例；8例出現(xiàn)并發(fā)癥，其中3例重癥感染，4例抗體介導(dǎo)性排異反應(yīng)，1例原發(fā)腎病復(fù)發(fā)，經(jīng)相應(yīng)治療后病情均得到治愈或緩解(尿蛋白緩解，腎功能、尿量及血壓恢復(fù)正常，群體反應(yīng)性抗體減少或消失)。隨訪12個(gè)月移植腎長(zhǎng)徑增長(zhǎng)(13.3±9.1) mm。GC累積劑量(143.6±86.6) mg·kg-1，每天劑量為(0.30±0.15) mg·kg-1，9例維持低劑量，7例小劑量，2例中等劑量。使用骨化三醇治療9例，降壓藥治療10例[其中4例使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)，6例使用β-受體拮抗劑]。表1顯示，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)末次隨訪值與隨訪期內(nèi)的平均水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兒童腎移植后常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

2.3 移植后隨訪期患兒身高、體重及BMI變化情況 表2顯示，移植后12個(gè)月及末次隨訪HtSDS均較移植前增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨訪終點(diǎn)有9例患兒HtSDS>-2，達(dá)標(biāo)率為50%(9/18)。移植后12個(gè)月ΔHtSDS 0.8(0.1,1.2)，身高呈追趕性生長(zhǎng)，其中11例患兒ΔHtSDS≥0.5，追趕率61%(11/18)。移植后24個(gè)月ΔHtSDS -0.1(-0.3,0.4)，年平均身高增長(zhǎng)(6.55±2.11)cm，接近同年齡同性別正常身高兒童的增長(zhǎng)速度，身高呈減速生長(zhǎng)。HtSDS移植前與末次隨訪呈正相關(guān)(r=0.64，P=0.005)，與移植后12個(gè)月呈負(fù)相關(guān)(r=-0.61，P=0.008)。WtSDS移植后12個(gè)月和末次隨訪較移植前差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪終點(diǎn)根據(jù)BMI值按照中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)體態(tài)偏瘦12例、正常5例、肥胖1例。

表2 隨訪期間患兒身高、體重及BMI變化情況

2.4 腎移植后12個(gè)月追趕性生長(zhǎng)的影響因素 以腎移植后12個(gè)月是否ΔHtSDS≥0.5為追趕和無(wú)追趕2組，截取本文1.10中的HtSDS因素作為影響因素變量，鑒于末次隨訪與隨訪期間實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)，故其中實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)指標(biāo)取隨訪終點(diǎn)指標(biāo)。表3顯示，移植前HtSDS低、移植年齡小和末次平均動(dòng)脈壓低，腎移植后更傾向于發(fā)生身高追趕性生長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？诜祲核幬镒汾s組和無(wú)追趕組分別為7例和1例。

將表3中移植年齡、末次平均動(dòng)脈壓和基線HtSDS等作為備選因子進(jìn)行腎移植后12個(gè)月ΔHtSDS的多元線性回歸分析，表4顯示，移植前較低的HtSDS、較小的移植年齡及正常低限的平均動(dòng)脈壓是兒童腎移植后提高ΔHtSDS的有利因素。以降壓藥的使用作為自變量，腎移植后12個(gè)月ΔHtSDS作為因變量，行Logistic回歸分析，OR=10.50(95%CI：0.91～21.39)，Walfχ2=3.55，P=0.05，降壓藥的使用是腎移植后身高追趕性生長(zhǎng)的獨(dú)立保護(hù)因素。

表4 腎移植后12個(gè)月ΔHtSDS的多元線性回歸分析

表3 腎移植后12個(gè)月ΔHtSDS的單因素分析[n(%)]

3 討論

生長(zhǎng)落后是慢性腎臟病及ESRD兒童主要的臨床特征之一，國(guó)外報(bào)告[11]顯示，接受腎移植之前的ESRD患兒較正常兒童低1.61～1.78 SD。造成ESRD患兒生長(zhǎng)發(fā)育障礙的原因是多方面的，發(fā)病年齡越小，透析時(shí)間越長(zhǎng)，生長(zhǎng)遲緩越明顯。腎移植后患兒的生長(zhǎng)發(fā)育情況會(huì)獲得不同程度改善，部分患兒生長(zhǎng)加速而出現(xiàn)追趕性生長(zhǎng)，但移植后的追趕性生長(zhǎng)通常不足以補(bǔ)償移植前發(fā)生的生長(zhǎng)遲緩，大多數(shù)受者最終身高并未達(dá)到自然預(yù)測(cè)身高[12]。本研究同樣顯示患兒在接受腎移植后第1年出現(xiàn)身高的追趕性生長(zhǎng)，但在移植后第2年身高出現(xiàn)減速而停止了追趕性生長(zhǎng)，隨訪終點(diǎn)依然有50%患兒身高落后同年齡同性別正常兒童身高2個(gè)SD以上。 2006年北美兒童腎臟病臨床試驗(yàn)和合作研究機(jī)構(gòu)(NAPRTCS)數(shù)據(jù)顯示，1 500例兒童腎移植受者19歲時(shí)平均身高在-1.4 SD，其中25%身高低于-2.3 SD，10%的患兒身高低于-3.3 SD[13]。也有文獻(xiàn)[14]報(bào)道腎移植后患兒最終身高能達(dá)到正常水平即第3個(gè)百分位只有42%～75%，有62%～77%的患兒在18歲或以上年齡表現(xiàn)為身材矮小。

盡管腎移植成功，部分患兒的生長(zhǎng)遲緩難以避免，影響患兒移植后的縱向生長(zhǎng)是多因素的。本研究顯示，移植前基線身高越落后的患兒，移植后追趕性生長(zhǎng)越顯著。追趕性生長(zhǎng)是人類(lèi)在有一個(gè)時(shí)期的生長(zhǎng)停滯或落后，之后去除某些導(dǎo)致生長(zhǎng)遲緩的病理因素而出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，使生長(zhǎng)回到原來(lái)的遺傳性軌道生長(zhǎng)。腎移植后的追趕性生長(zhǎng)推測(cè)可能與腎功能的改善后負(fù)反饋性胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)分泌量增加有關(guān)[15]。本研究顯示，移植年齡較小的患兒移植后身高加速生長(zhǎng)較明顯，尤其是第1年，在NAPRTCS 2006報(bào)告[13]中，只有嬰兒和學(xué)齡前兒童(2～5歲)在移植后出現(xiàn)追趕性生長(zhǎng)，主要發(fā)生在移植后的前2年，學(xué)齡兒童(6～12歲)和青少年的身高SDS沒(méi)有改善甚至下降，也有其他研究報(bào)道[1]在青春期前(6～10歲)的兒童受者中同樣出現(xiàn)了追趕性生長(zhǎng)。本研究還顯示，正常低限的血壓及降壓藥物的使用是ΔHtSDS的獨(dú)立保護(hù)因素。有研究[16]發(fā)現(xiàn)，血IGF-1水平與動(dòng)脈血壓呈正相關(guān)，心臟內(nèi)IGF-1水平及受體的表達(dá)水平隨血壓增高而逐漸增加，IGF-1水平在體內(nèi)升高使得IGF-1受體數(shù)量及活性降低，導(dǎo)致了GH抵抗引起生長(zhǎng)遲緩。因此，合理選擇降壓藥物，使兒童受者血壓控制在同年齡同性別正常兒童血壓的-1 SD左右，有利于其身高的追趕性生長(zhǎng)。

長(zhǎng)期GC的暴露對(duì)于生長(zhǎng)發(fā)育的影響早有定論[17]，主要是由于干擾了成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)/活性維生素D3[18]和生長(zhǎng)激素(GH)/IGF-1[19]2個(gè)生長(zhǎng)軸，而導(dǎo)致成骨不良的生長(zhǎng)遲緩。然而，對(duì)于GC的具體使用劑量及維持時(shí)間所能起到的阻礙作用，尚無(wú)定論。本研究未發(fā)現(xiàn)GC平均劑量對(duì)身高追趕生長(zhǎng)的影響，可能由于整體被納入研究患兒隨訪期單位體重平均GC劑量，屬于維持低劑量至小劑量范疇，由此推斷移植后身高的追趕性生長(zhǎng)并不受0.25 mg·kg-1·d-1這一維持性低劑量的GC使用的影響，并且不受GC使用持續(xù)時(shí)間影響，隨著GC劑量的增加，患兒生長(zhǎng)遲緩的風(fēng)險(xiǎn)隨之升高。本文同樣未發(fā)現(xiàn)使用骨化三醇能如預(yù)期般促進(jìn)身高生長(zhǎng)加速，可能與尚未納入某些固有影響因素做研究有關(guān)，如FGF23、活性維生素D3及骨化三醇量效關(guān)系等[20]。

患兒腎移植后終點(diǎn)身高由移植前基線身高和移植后追趕性生長(zhǎng)所決定，因此凡能影響患兒腎移植前基線身高的因素如移植前維持透析時(shí)間、腎功能及有關(guān)營(yíng)養(yǎng)的血清白蛋白和血磷水平等均可影響終點(diǎn)HtSDS。因此已確診ESRD患兒應(yīng)盡早接受腎移植治療，并盡可能改善患兒移植前的生長(zhǎng)發(fā)育和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，術(shù)后綜合優(yōu)化有利于促進(jìn)身高追趕性生長(zhǎng)的各項(xiàng)治療措施如優(yōu)化GC及降壓藥等藥物的合理使用、維持良好的腎功能和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等，以期能達(dá)到最終的理想身高。同時(shí)本文數(shù)據(jù)將為下一步開(kāi)展相關(guān)臨床干預(yù)研究的時(shí)機(jī)及策略提供依據(jù)。