臨床藥師參與1例肺腺癌患者TP化療方案給藥順序的病例分析

陳超 葉曉芬 金美玲 蔡映云 呂遷洲

摘 要 1例49歲男性肺腺癌患者住院期間使用TP化療方案（紫杉醇+順鉑），靜脈滴注順序為紫杉醇（30 mg，1 h）→順鉑（60 mg，3.2 h）→紫杉醇（210 mg，3.3 h）。臨床藥師依據(jù)藥物的代謝途徑、相互作用及不良反應(yīng)等特點，提出對于TP化療的方案應(yīng)該紫杉醇先用，順鉑后用的給藥建議。同時總結(jié)腫瘤化療方案的給藥順序原則，為臨床合理用藥提供參考。

關(guān)鍵詞 化療方案 給藥順序 臨床藥師

中圖分類號：R734.2； R730.53 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2020）13-0057-03

Clinical pharmacists participate in the administration sequenc of TP chemotherapy of a patient with lung adenocarcinoma

CHEN Chao1*， YE Xiaofen2**， JIN Meiling3， CAI Yingyun2， LYU Qianzhou2

（1. Department of Pharmacy， the Peoples Hospital of Xiangxi Autonomous Prefecture， Hunan Jishou 416000， China； 2. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Department of Respiratory Medicine， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT A 49-year-old man with lung adenocarcinoma was treated with TP chemotherapy regimens （paclitaxel+ cisplatin） during the hospitalization. The sequence of intravenous drip is paclitaxel （30 mg， 1 h）→cisplatin （60 mg， 3.2 h）→paclitaxel （210 mg， 3.3 h）. The clinical pharmacist proposed the administration of paclitaxel before cisplatin （paclitaxel→ cisplatin） based on the characteristics of the drugs metabolic pathways， their interactions and adverse reactions. This recommendation was accepted by clinicians and adverse reactions did not occur. The principle of the administration sequence of tumor chemotherapy regimen was summarized so as to provide a reference for rational clinical medication.

KEy WORDS chemotherapy regimens； administration sequence； clinical pharmacist

肺癌化療多為兩藥聯(lián)合方案，如順鉑聯(lián)合紫杉醇、順鉑聯(lián)合吉西他濱等，用藥次序、滴注時間等都可能會影響藥物療效及不良反應(yīng)。本研究分析了1例肺腺癌患者在住院期間TP化療方案的滴注順序，探討腫瘤化療方案執(zhí)行方案時應(yīng)遵循的原則，為臨床治療腫瘤合理用藥提供參考。

1 病史摘要

患者，男性，49歲，身高160 cm，體重55 kg。3月余前，患者因感冒后出現(xiàn)胸悶、乏力等癥狀，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療。查胸部CT示：右下肺脊柱旁見團塊影，惡性腫瘤（MT）可能；右側(cè)胸膜增厚、粘連，右側(cè)胸腔積液。行胸腔穿刺，胸水檢查示：癌胚抗原（CEA）1 000 ng/ml，脫落細胞見癌細胞。纖支鏡檢查示：①右下肺背段管腔狹窄，②右下肺背段新生物。于右下肺背段病變組織活檢，結(jié)合免疫組化標記結(jié)果病理診斷：肺腺癌。同位素骨掃描：全身多處骨質(zhì)見放射性濃聚，考慮腫瘤骨轉(zhuǎn)移；顱腦及腹部CT未見明顯轉(zhuǎn)移灶；頸部B超：雙側(cè)頜下、頸血管旁及鎖骨上未見明顯占位。予以TP方案化療（紫杉醇240 mg d1+順鉑60 mg d1～2，q3w），曾出現(xiàn)Ⅱ度骨髓抑制。第3次化療前病情評估穩(wěn)定（SD）。近1周來患者自覺胸悶較前明顯，無發(fā)熱、咯血。現(xiàn)為行第5次化療，入住我院。

患者否認高血壓、糖尿病等慢性疾病史。否認食物藥物過敏史。吸煙20余年，平均每日30支，已戒3月。有飲酒史，喜飲白酒，已戒。

入院查體：體溫35.8 ℃，心率92次/min，呼吸20次/min，血壓114/72 mmHg。神清，精神可，呼吸平穩(wěn)。全身淺表淋巴結(jié)無腫大。胸廓無畸形，右肺觸覺語顫降低，右肺叩診音濁，右肺呼吸音低，兩肺無干濕啰音。心律齊。腹平軟，肝脾未及。雙下肢無水腫。

入院診斷：右肺腺癌cT4N0M1 Ⅳ期（胸膜、骨轉(zhuǎn)移），體力狀況（PS）評分1分。

治療經(jīng)過：患者入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)示：紅細胞（RBC）3.73×1012/L，血紅蛋白（Hb）117 g/L，白細胞（WBC）4.20×109/L，中性粒細胞計數(shù)（NEUT）1.70×109/L，血小板（PLT）248×109/L。尿常規(guī)、糞常規(guī)正常。肝腎功能正常。D-二聚體：0.58 mg/L。腫瘤標志物：CEA 12.62 ng/ml。彩超示右側(cè)胸腔積液。予以胸腔閉式引流以緩解患者胸悶癥狀。頭顱核磁共振（MRI）示：腦MRI未見轉(zhuǎn)移征象；左側(cè)上頜竇囊腫，右側(cè)上頜竇炎癥。胸部CT示：肺癌治療后，右下肺脊柱旁團塊影大致同前。排除禁忌后給予第五次TP方案（紫杉醇240 mg d1+順鉑60 mg d1～2，q3w），靜脈滴注順序為紫杉醇（30 mg，1 h）→順鉑（60 mg，3.2 h）→紫杉醇（210 mg，3.3 h）?；熐坝璧厝姿?、西咪替丁、鹽酸異丙嗪預(yù)處理。

2 藥師分析及建議

2.1 本例TP化療方案執(zhí)行是否合理？

紫杉醇和鉑類組成的化療方案（TP方案）目前常用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等實體腫瘤的治療。有研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇聯(lián)合鉑類的化療方案可以改善晚期非小細胞肺癌的生存率[1]。同時也是目前CSCO指南推薦用于不可手術(shù)的Ⅲ期、無驅(qū)動基因的Ⅳ期原發(fā)性非小細胞肺癌治療的一線方案[2]。但該方案最常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制，在一項紫杉醇聯(lián)合卡鉑用于治療非小細胞肺癌的Ⅱ期毒性、響應(yīng)和生存分析的試驗中發(fā)現(xiàn)，給藥第一個周期后，有57%患者發(fā)生了3級或4級粒細胞減少癥，有47%和33%患者分別發(fā)生了3級或4級血小板減少和貧血[1]。

紫杉醇主要的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、神經(jīng)毒性、心臟毒性和過敏反應(yīng)[3]。因此，為減輕紫杉醇的不良反應(yīng)，在使用紫杉醇之前會進行嚴格的預(yù)處理，同時延長其輸注時間至少3 h。在臨床的實際應(yīng)用過程中，為減輕紫杉醇的不良反應(yīng)（特別是過敏反應(yīng)），同時避免藥物的浪費，節(jié)省患者的醫(yī)療費用，護士會先靜脈滴注一部分紫杉醇，再靜脈滴注順鉑，最后若患者未發(fā)生過敏等不良反應(yīng)，則靜脈滴注剩下的一部分紫杉醇。

查閱紫杉醇的說明書，該藥在體內(nèi)主要通過CYP2C8（主要代謝為6a-羥基紫杉醇）和CYP3A4（代謝為3-p-羥基紫杉醇和6a-3-p-羥基紫杉醇）代謝，而順鉑對CYP mRNA表達有調(diào)節(jié)作用，能夠抑制CYP[3]。在一項Ⅰ期試驗中，使用紫杉醇遞增劑量（110～200 mg/m2）和順鉑（50 mg/m2或75 mg/m2）作序貫靜脈滴注，當(dāng)紫杉醇于順鉑之后（順鉑→紫杉醇）給予時，與紫杉醇于順鉑之前（紫杉醇→順鉑）給予相比較，前者的紫杉醇的清除率降低約33%，骨髓抑制也更嚴重。

因此，為避免引起更嚴重的骨髓抑制，紫杉醇應(yīng)在順鉑之前給予，本例的給藥方式會增加不良反應(yīng)。

2.2 肺癌化療方案執(zhí)行依據(jù)哪些原則進行？

肺癌常用的一線化療方案大部分是以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案，對于很多無基因突變、沒有靶向治療機會的肺癌患者，聯(lián)合化療方案成了他們最主要的治療藥物。在護士執(zhí)行醫(yī)囑的過程中，聯(lián)合化療方案的給藥順序有時候會影響藥物的療效發(fā)揮，增加藥物的不良反應(yīng)，因此在執(zhí)行化療方案時，需從藥物的有效性和安全性出發(fā)，依據(jù)藥物的相互作用、不良反應(yīng)以及細胞動力學(xué)等原則合理地制定化療的給藥順序。

藥物的相互作用是指兩種或兩種以上的藥物同時應(yīng)用時所發(fā)生的藥效變化，可產(chǎn)生協(xié)同、相加、拮抗作用，主要表現(xiàn)在藥物的療效和不良反應(yīng)方面。如順鉑可影響細胞色素P450酶系，TP方案中，紫杉醇主要通過CYP2C8、CYP3A4代謝，先用順鉑后用紫杉醇（順鉑→紫杉醇），紫杉醇清除率減少約33%，可加重骨髓抑制等不良反應(yīng)[3]。相同的，DP方案中，多西他賽主要經(jīng)CYP3A4代謝，先用順鉑后用多西他賽（順鉑→多西他賽），也可增加多西他賽在體內(nèi)的濃度，增加其骨髓抑制等不良反應(yīng)[4]。

在臨床的用藥過程中，除了要關(guān)注藥物的療效外，也要關(guān)注藥物的不良反應(yīng)，尤其對于腫瘤患者，因為不良反應(yīng)的嚴重程度往往決定化療方案是否可以繼續(xù)使用。而在有些腫瘤化療方案中，給藥順序的不同會影響藥物不良反應(yīng)的嚴重程度。比如伊立替康和順鉑組成的IP方案，伊立替康為前藥，在體內(nèi)必須通過羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN-38）來發(fā)揮抗腫瘤活性，而SN-38的細胞毒性較大，為伊立替康的100～1 000倍。一項Ⅱ期臨床研究評估了IP方案兩種不同給藥順序的療效、不良反應(yīng)和藥代動力學(xué)[5]，研究發(fā)現(xiàn)，惡心、嘔吐等不良反應(yīng)與SN-38的Cmax及AUC呈正相關(guān)，伊立替康→順鉑（簡稱I-P）與順鉑→伊立替康（簡稱P-I）相比，SN-38的Cmax和AUC沒有太大的差異，只有輕微升高，但是惡心、嘔吐、腹瀉、中性粒細胞減少的發(fā)生率卻大大升高。這可能與SN-38較高的血漿濃度和較低的清除率有關(guān)。因此，為減少IP方案不良反應(yīng)的發(fā)生率，建議其靜脈滴注順序為先給予順鉑，再給予伊立替康，即順鉑→伊立替康。

生長較慢的實體瘤處于增殖期的細胞較少，G0期細胞較多，先用周期非特異性藥物殺滅一部分腫瘤細胞，使其進入增殖期再用周期特異性藥物[6]。如順鉑與依托泊苷聯(lián)用時，依托泊苷的作用靶點是DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ，抑制有絲分裂，使細胞分裂停止于S期或G2期，屬于細胞周期特異性藥物；而順鉑為細胞周期非特異性藥物。因此，當(dāng)順鉑與依托泊苷聯(lián)用時，應(yīng)先給予順鉑，再給予依托泊苷。

3 治療結(jié)果隨訪與轉(zhuǎn)歸

該患者在行第6周期TP方案化療時，預(yù)先給予了嚴格的預(yù)處理，然后先靜脈滴注紫杉醇注射液，靜脈滴注時間>3 h，后靜脈滴注順鉑，用藥過程中未見明顯不適，也未出現(xiàn)明顯的骨髓抑制。

4 治療體會

在臨床的用藥過程中，往往關(guān)注藥物的療效、不良反應(yīng)等，而忽略了藥物的給藥順序。本案例中，紫杉醇與順鉑給藥順序的影響，是藥物代謝方面相互作用的結(jié)果，紫杉醇用于順鉑之后，影響了紫杉醇在體內(nèi)的清除，使其在體內(nèi)的清除率下降了約33%，從而增加了藥物的濃度，使其不良反應(yīng)也相應(yīng)地增加。因此，正確的給藥順序為紫杉醇用于順鉑之前。臨床藥師在參與藥物治療過程中，除了要關(guān)注藥物的不良反應(yīng)、相互作用外，還要關(guān)注藥物的給藥順序，特別是聯(lián)合用藥方案。

參考文獻

[1] Langer CJ， Leighton JC， Comis RL， et al. Paclitaxel and carboplatin in combination in the treatment of advanced nonsmall-cell lung cancer： a phase II toxicity， response， and survival analysis[J]. J Clin Oncol， 1995， 13（8）： 1860-1870.

[2] 中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會. 原發(fā)性肺癌診療指南[M]. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2019： 29-34.

[3] FDA. Taxol[EB/OL]. （2015-03-03）[2019-12-17]. https：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/ 2015/020262s051lbl.pdf.

[4] FDA. Taxotere （docetaxel） injection[EB/OL]. [2019-12-17]. https：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2019/020449s083lbl.pdf.

[5] Han JY， Lim HS， Lee DH， et al. Randomized phase II study of two opposite administration sequences of irinotecan and cisplatin in patients with advanced nonsmall cell lung carcinoma[J]. Cancer， 2006， 106（4）： 873-880.

[6] 王程程， 彭媛， 陳芙蓉， 等. 腫瘤聯(lián)合化療與用藥順序[J].中國藥房， 2013， 24（26）： 2470-2472.