上海藥品審評核查中心在藥品監(jiān)管科學研究中的探索與思考

李香玉 陳一飛 陳桂良

摘 要 監(jiān)管科學研究是科學監(jiān)管的基礎(chǔ)，也是藥品科學監(jiān)管的必然要求。作為一門新興學科，監(jiān)管科學受到各國藥品監(jiān)管部門的重視，我國亦于2019年啟動了“中國藥品監(jiān)管科學行動計劃”。上海藥品審評核查中心立足自身職責，重視藥品監(jiān)管科學研究，秉承從實踐中來、到實踐中去的研究準則，綜合應(yīng)用相關(guān)科學、技術(shù)、方法和標準，圍繞保障藥品安全、促進創(chuàng)新發(fā)展兩條主線積極探索，在藥品監(jiān)管科學研究中取得了一定的研究成果。本文介紹上海藥品審評核查中心近年來在藥品監(jiān)管科學研究中的探索與思考，為我國藥品監(jiān)管科學的學科建設(shè)及其發(fā)展提供參考。

關(guān)鍵詞 藥品監(jiān)管科學 上海藥品審評核查中心 學科建設(shè)

中圖分類號：R95 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2020）13-0003-03

Exploration and reflection of drug regulatory science research in Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection

LI Xiangyu*， CHEN Yifei， CHEN Guiliang**

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT For modern drug supervision， the drug regulatory science is indispensible and will contribute to setting up a scientific regulatory system. In the past decade， drug regulatory science has attracted increasing attentions of drug regulatory authorities. China launched the Action Plan of Drug Regulatory Science in 2019 and has established certain research centers. The drug regulatory science research has been performed “from practice to practice” since 2017 in Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection and certain achievements have been obtained. Exploration and thinking of this center in drug regulation science research are introduced so as to provide a reference for the discipline construction and development of drug regulatory science research in China.

KEy WORDS drug regulatory science； Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection； discipline construction

監(jiān)管科學（regulatory science）是一門旨在建立用于評估監(jiān)管產(chǎn)品安全性、有效性、質(zhì)量和性能的新工具、新標準或新方法的科學[1]。為了應(yīng)對藥品監(jiān)管中遇到的新挑戰(zhàn)，美國FDA和歐洲藥品管理局均發(fā)布了藥品監(jiān)管科學實施戰(zhàn)略計劃，促進監(jiān)管科學的研究及其成果轉(zhuǎn)化。我國也已啟動“中國藥品監(jiān)管科學行動計劃”[2]，加速推進此學科的建設(shè)。

上海藥品審評核查中心（以下簡稱為“上海中心”）是直屬于上海市藥品監(jiān)督管理局的公益一類事業(yè)單位，成立于2016年，主要承擔上海市藥品相關(guān)行政許可事項的技術(shù)審評和現(xiàn)場核查等工作。自成立3年多來，上海中心立足自身職責，在藥品監(jiān)管工作中積極思考和探索能適應(yīng)行業(yè)發(fā)展的監(jiān)管科學問題，聚焦并保證“推動行業(yè)自律、提高產(chǎn)品質(zhì)量”和“服務(wù)保障創(chuàng)新、促進行業(yè)發(fā)展”兩大目標的實現(xiàn)。本文介紹上海中心的藥品監(jiān)管科學研究情況及其成果，希望能為我國藥品監(jiān)管科學的研究與發(fā)展提供參考。

1 上海中心在藥品監(jiān)管科學研究中的探索

我國從2013年開始有藥品監(jiān)管科學相關(guān)的介紹和研究，對藥品監(jiān)管科學的關(guān)注度逐年提高，研究者則多為研究機構(gòu)人員。這些研究通過向國內(nèi)介紹藥品監(jiān)管科學的發(fā)展歷程及其現(xiàn)狀，闡述監(jiān)管科學與科學監(jiān)管的辯證關(guān)系，形成了我國藥品監(jiān)管科學的體系化理論基礎(chǔ)。

有別于科研院所研究者，在上海中心開展藥品監(jiān)管科學研究的都是身處藥品監(jiān)管一線的藥品審評檢查員，他們具有良好的教育背景和行業(yè)經(jīng)驗。藥品審評檢查員在藥品監(jiān)管一線工作，了解影響藥品質(zhì)量的各種風險，也理解行業(yè)創(chuàng)新的難點、堵點，藥品監(jiān)管科學研究課題均來源于藥品監(jiān)管實踐中亟需解決的挑戰(zhàn)，研究成果既可豐富、充實藥品監(jiān)管科學理論體系，又能快速應(yīng)用于藥品監(jiān)管實踐以指導科學監(jiān)管，實現(xiàn)“實踐—理論—實踐”的良性循環(huán)。

目前國際上對藥品監(jiān)管科學的定義多為開發(fā)創(chuàng)新手段評價創(chuàng)新藥品。上海中心認為，在我國，藥品監(jiān)管科學的研究范圍還應(yīng)囊括通過督促企業(yè)落實主體責任、以保障藥品質(zhì)量和安全性這一重要內(nèi)容。藥品監(jiān)管科學就是要通過研究新方法、新手段、新標準等，形成新思路、新理論，進而科學地指導藥品監(jiān)管實踐，實現(xiàn)保障人民用藥安全、促進行業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的根本目的。藥品監(jiān)管科學研究包括兩個主要方面的內(nèi)容：通過提高藥品質(zhì)量，保障用藥安全、有效；通過促進行業(yè)創(chuàng)新發(fā)展，滿足臨床用藥需求。圍繞這兩大研究內(nèi)容，上海中心開展了以下探索與實踐。

1.1 強化標準引領(lǐng)，支撐政府監(jiān)管

上海中心基于藥品監(jiān)管科學研究，牽頭制定藥品科學監(jiān)管新標準，填補藥品監(jiān)管相關(guān)法規(guī)空白，幫助企業(yè)應(yīng)對新技術(shù)帶來的挑戰(zhàn)。

與藥品生產(chǎn)、經(jīng)營等活動不同，藥學研究缺少相對明確的質(zhì)量管理要求。為幫助行業(yè)提高國際參與能力、避免企業(yè)因早期研發(fā)數(shù)據(jù)不滿足注冊申報要求而需重復進行實驗的情況，上海中心組織業(yè)界起草了《化學藥品藥學研究質(zhì)量管理指南》，以期提高行業(yè)的藥品研發(fā)和注冊質(zhì)量，降低創(chuàng)新藥品的開發(fā)成本。

針對缺乏單克隆抗體類產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù)要求這一問題，上海中心組織起草了《人用重組單克隆抗體制品生產(chǎn)通用技術(shù)要求》，為生物藥物企業(yè)提供生產(chǎn)質(zhì)量管理指南，為相關(guān)藥品GMP附錄的制定提供參考。

1.2 服務(wù)行業(yè)創(chuàng)新發(fā)展，滿足人民用藥需求

新時代的生物醫(yī)藥行業(yè)積極創(chuàng)新，新興技術(shù)和新型藥品不斷涌現(xiàn)，這給傳統(tǒng)藥品監(jiān)管模式帶來了挑戰(zhàn)，卻滿足了人民用藥需求。藥品監(jiān)管部門不能忽視新形勢帶來的嚴峻挑戰(zhàn)，而應(yīng)通過藥品監(jiān)管科學研究，積極應(yīng)對，保證藥品監(jiān)管能力與科技發(fā)展水平的同步。

1）為應(yīng)對新時代藥品監(jiān)管工作中遇到的新挑戰(zhàn)，藥品監(jiān)管一線人員通過課題研究，主動思考，并探索解決方案。

通過上海市科委課題“新時代促進上海生物醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)高質(zhì)量發(fā)展的監(jiān)管策略研究”研究，深入分析新形勢下生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展給藥品監(jiān)管帶來的挑戰(zhàn)，并提出促進上海生物醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)高質(zhì)量發(fā)展的藥品監(jiān)管策略建議；通過上海市科委課題“藥品上市許可持有人制度下的長三角區(qū)域協(xié)作藥品監(jiān)管制度與策略研究”、上海市科學技術(shù)協(xié)會課題“新形勢下促進本市已上市藥品高質(zhì)量發(fā)展的策略研究”等研究，探索新形勢下的藥品監(jiān)管策略。

2）對新技術(shù)和創(chuàng)新藥品情況進行調(diào)研，分析創(chuàng)新藥品可能給藥品監(jiān)管帶來的挑戰(zhàn)，努力在新技術(shù)應(yīng)用初期即與業(yè)界共同研究藥品監(jiān)管相關(guān)策略，促進新技術(shù)的應(yīng)用與發(fā)展。

對個體化治療等新型藥品，持續(xù)優(yōu)化服務(wù)創(chuàng)新模式，做好“規(guī)范指導在前”，應(yīng)用藥品全生命周期管理思路，形成基于藥品品種的快速評價和監(jiān)管方法，加快和推進新藥上市進程。以細胞治療產(chǎn)品為例，在其研發(fā)階段，舉辦嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cell， CAR-T細胞）治療產(chǎn)品全鏈條監(jiān)管學術(shù)研討會，加強與研發(fā)單位的溝通、交流；對其注冊申報，針對CAR-T細胞治療產(chǎn)品研發(fā)單位大部分為初創(chuàng)企業(yè)，早期研究單位則多是科研院所，它們均缺乏藥品注冊申報經(jīng)驗，故多次組織行業(yè)專家研討會，形成《關(guān)于自體CAR-T細胞制品藥學部分申報資料的共識性建議》[3]；至于其日后生產(chǎn)，也預制定了《長三角地區(qū)CAR-T細胞技術(shù)產(chǎn)品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指南（試行稿）》，明確行業(yè)生產(chǎn)標準、規(guī)范臨床應(yīng)用方法，以保證藥品的質(zhì)量、安全性和有效性。

上海中心還編制了《藥品審評核查共性問題百問百答（第1期）》，對在藥品審評和核查中企業(yè)提出的100個疑問作了解答，明確注冊申報的相關(guān)技術(shù)要求，為企業(yè)研究和生產(chǎn)過程的合規(guī)性提供技術(shù)指導，解決行業(yè)困惑，促進生物醫(yī)藥行業(yè)規(guī)范發(fā)展。

1.3 落實企業(yè)主體責任，保障藥品質(zhì)量和安全性

如何落實企業(yè)主體責任，歐美的藥品監(jiān)管科學論述中基本均未涉及，但這卻是我國藥品監(jiān)管科學研究需予重視的關(guān)鍵課題之一。針對在藥品監(jiān)管工作中遇到的困難與挑戰(zhàn)，上海中心探索開發(fā)新的藥品監(jiān)管工具及其研判方法，創(chuàng)新藥品監(jiān)管手段，并努力將研究成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用于藥品監(jiān)管實踐，保障人民用藥安全。

1）創(chuàng)新藥品監(jiān)管方式、方法，督促企業(yè)落實主體責任。

藥品質(zhì)量并不直接來源于藥品監(jiān)管，卻有賴于科學的藥品監(jiān)管。藥品監(jiān)管部門能通過基于風險獲益比的科學評價來控制上市藥品的安全性和有效性，通過法規(guī)約束企業(yè)按批準的方法來生產(chǎn)并開展內(nèi)部質(zhì)量控制活動，這些均有賴于科學、高效的藥品監(jiān)管手段。

為適應(yīng)新形勢下的藥品監(jiān)管要求，落實中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中關(guān)于加強藥品全生命周期管理的改革部署，上海中心完成了國家藥典委員會課題“藥品質(zhì)量風險及藥品生命周期管理指導原則建立研究”，起草了《藥品生命周期質(zhì)量管理指導原則（草案）》；完成了國家藥典委員會課題“生物藥通用名稱數(shù)據(jù)知識庫及管理查詢系統(tǒng)的構(gòu)建”，為在藥品全生命周期內(nèi)規(guī)范使用生物藥通用名、滿足各界獲取生物藥通用名信息的需求、解決尚無中文生物藥通用名數(shù)據(jù)庫等問題，初步建立了生物藥通用名數(shù)據(jù)知識庫，并構(gòu)建了相應(yīng)的管理、查詢、統(tǒng)計和數(shù)據(jù)收集對接應(yīng)用程序。

2）鼓勵企業(yè)采用新技術(shù)，持續(xù)提高藥品質(zhì)量。

藥品持有人和生產(chǎn)企業(yè)通過合規(guī)生產(chǎn)和質(zhì)量控制，成為藥品質(zhì)量的直接創(chuàng)造者。藥品監(jiān)管部門通過制度供給，鼓勵企業(yè)采用連續(xù)制造、過程分析、全生命周期信息化管理等現(xiàn)代化生產(chǎn)制造技術(shù)，持續(xù)提高藥品質(zhì)量。

為解決目前藥品生產(chǎn)過程中存在的控制盲區(qū)，通過自動化技術(shù)提高藥品質(zhì)量控制能力，確保企業(yè)能持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品，上海中心參與了科技部課題“口服固體制劑生產(chǎn)過程實時檢測及控制關(guān)鍵技術(shù)、應(yīng)用及相關(guān)監(jiān)管法規(guī)研究”等的研究，起草了相關(guān)GMP文件，填補了國內(nèi)藥品生產(chǎn)過程實時檢測與控制技術(shù)（process analytical technology， PAT）相關(guān)藥品法規(guī)的空白，為在行業(yè)內(nèi)規(guī)范推廣PAT及解決方案提供了法律保障和技術(shù)支持。

1.4 加強學科建設(shè)與人才培養(yǎng)，夯實藥品監(jiān)管科學發(fā)展的基礎(chǔ)

基于藥品監(jiān)管科學的重要性，上海中心積極拓展研究維度，提高研究質(zhì)量。

上海中心組織了放射性藥品生產(chǎn)及使用專題培訓會、第三屆中國吸入制劑工業(yè)研討會、CAR-T細胞治療產(chǎn)品全鏈條監(jiān)管學術(shù)研討會等學術(shù)研討活動，同時參加國內(nèi)外學術(shù)會議，學習先進經(jīng)驗，發(fā)表藥品監(jiān)管科學相關(guān)論文，交流研究成果。上海中心還與高水平的科研院所開展戰(zhàn)略合作，為推進藥品科學監(jiān)管、促進上海生物醫(yī)藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展共同努力。

2 思考與研究方向

在藥品監(jiān)管科學研究與探索中，上海中心持續(xù)優(yōu)化研究工作模式，立足本職工作和本地行業(yè)，深入分析面臨的挑戰(zhàn)，明晰主攻方向。

在保障藥品安全性方面：①創(chuàng)新藥品監(jiān)管方式、方法，督促企業(yè)落實主體責任。注重信息技術(shù)與藥品監(jiān)管的深度融合，推動藥品監(jiān)管數(shù)字化轉(zhuǎn)型和智慧監(jiān)管建設(shè)；借助統(tǒng)計學工具，在實時智慧監(jiān)管中監(jiān)督企業(yè)主體責任的落實情況；開發(fā)現(xiàn)場檢查分析工具，提高現(xiàn)場檢查的效率和問題發(fā)現(xiàn)能力。②支持行業(yè)采用現(xiàn)代化質(zhì)量控制手段，持續(xù)提高藥品質(zhì)量。以標準為抓手，鼓勵各行業(yè)協(xié)會建立適應(yīng)本市行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展需求的先進標準，推進“上海標準”工作；加大對連續(xù)制造、過程分析、全生命周期信息化管理等現(xiàn)代化生產(chǎn)制造技術(shù)的制度供給。

在促進創(chuàng)新、服務(wù)行業(yè)方面：①重視新技術(shù)及其應(yīng)用。加強對創(chuàng)新藥品和跨領(lǐng)域產(chǎn)品的評價、審評和監(jiān)管的科學研究，及時研究新技術(shù)、創(chuàng)新藥品的評價和監(jiān)管問題，提高對創(chuàng)新藥品安全性、有效性的評價能力，保證藥品監(jiān)管緊跟醫(yī)藥科技進步和行業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的步伐。②為行業(yè)提供相關(guān)咨詢與服務(wù)。積極轉(zhuǎn)化藥品監(jiān)管科學研究成果，幫助企業(yè)解決研發(fā)、注冊申報和生產(chǎn)過程中遇到的藥品監(jiān)管相關(guān)疑難問題，促進行業(yè)創(chuàng)新提質(zhì)提速。

在藥品監(jiān)管科學學科建設(shè)方面：①重視基礎(chǔ)科學研究。積極與在藥品監(jiān)管科學領(lǐng)域有研究基礎(chǔ)的科研院所、高等院校開展合作，跟蹤行業(yè)及其科技發(fā)展動態(tài)，加快制定藥品監(jiān)管新標準、新工具和新方法，努力營造有利于創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展的良好藥品監(jiān)管環(huán)境。②加強交流與協(xié)作。充分借鑒國際經(jīng)驗，深化與國外藥品監(jiān)管機構(gòu)和國際組織的合作、交流，及時借鑒、轉(zhuǎn)化和應(yīng)用國際先進的理念、技術(shù)和方法；建立協(xié)同創(chuàng)新平臺，為藥品監(jiān)管政策研究者提供協(xié)作研究、交流和培訓的機會。③注重藥品監(jiān)管科學相關(guān)人才的培養(yǎng)。深化與國內(nèi)外藥品監(jiān)管機構(gòu)、行業(yè)協(xié)會和科研院所之間的人才交流，不斷培養(yǎng)具有國際視野和國內(nèi)藥品監(jiān)管實踐經(jīng)驗的復合型藥品監(jiān)管人才，提高藥品監(jiān)管的科學化、國際化水平。

3 結(jié)語

監(jiān)管科學的本質(zhì)是隨著社會的發(fā)展，新技術(shù)、新產(chǎn)品不斷出現(xiàn)，當行政監(jiān)管方式的局限性與監(jiān)管對象的專業(yè)性間的差距和矛盾不斷擴大時，需借助自然科學和人文科學的綜合手段對監(jiān)管對象進行科學、有效的評估，并為行政決策提供支撐，從而逐漸形成的一門邊緣交叉性學科[4]。藥品監(jiān)管科學是藥品科學監(jiān)管的基礎(chǔ)，要將監(jiān)管科學建設(shè)為監(jiān)管學科，從監(jiān)管科學走向科學監(jiān)管。

中國藥品監(jiān)管事業(yè)用改革開放以來的40年走過了西方國家上百年才完成的發(fā)展歷程。西方國家藥品監(jiān)管發(fā)展歷程中漸次出現(xiàn)的問題，在我國當前一段時間內(nèi)已較集中地暴露出來，呈現(xiàn)出質(zhì)量安全與數(shù)量安全風險并存、系統(tǒng)性風險與個別違法違規(guī)并存、歷史遺留問題與新技術(shù)挑戰(zhàn)并存的階段性特征[5]。為應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，我國藥品監(jiān)管科學研究應(yīng)立足我國藥品監(jiān)管和行業(yè)發(fā)展實際，為藥品監(jiān)管手段的科學化、現(xiàn)代化提供支撐，提高并保證安全、有效藥品的可及性。

上海中心立足自身職責，積極投入藥品監(jiān)管科學研究，并通過研究解決監(jiān)管工作中遇到的實際問題和挑戰(zhàn)，做到了“從實踐中來，到實踐中去”。上海中心還通過承擔國家和上海市的相關(guān)研究課題，深化藥品監(jiān)管科學研究，同時以發(fā)表論文、專著等方式，向業(yè)界介紹藥品監(jiān)管科學研究成果與經(jīng)驗，為行業(yè)發(fā)展和我國藥品監(jiān)管科學發(fā)展貢獻力量。

本文介紹了上海中心在藥品監(jiān)管科學研究中的探索與思考，希望能為我國藥品監(jiān)管科學的發(fā)展提供參考，加快我國藥品監(jiān)管體系及其監(jiān)管能力的科學化、現(xiàn)代化建設(shè)，保障人民用藥安全、有效。

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