心衰竭的藥物治療進(jìn)展

彭軍　何國(guó)歡

[摘要]：心力衰竭（Heartfailure，HF）是一組復(fù)雜的臨床綜合征，可導(dǎo)致多種不良事件發(fā)生，甚至發(fā)生多種終末心血管疾病，如心肌梗死（myocardialinfarction，MI）、心臟瓣膜病以及其他各種心肌病等，因此，心力衰竭存在預(yù)后差、死亡率高的特點(diǎn)。目前，主要采用藥物進(jìn)行治療，諸如常規(guī)藥物、正性肌力藥物、利尿劑和血管擴(kuò)張劑、神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯劑、新興藥物等，因此本文從發(fā)病機(jī)制出發(fā)，對(duì)上述藥物的效果及作用機(jī)制進(jìn)行了綜述，同時(shí)對(duì)新興藥物進(jìn)行了說(shuō)明，為心力衰竭的治療提供了更多的方向。

[關(guān)鍵詞]：心力衰竭;藥物治療;正性肌力藥物;利尿劑;血管擴(kuò)張劑;神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯劑

[中圖分類號(hào)]R2541.6+1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]2107-2306（2020）04-260-03

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)老年化問(wèn)題進(jìn)一步加劇，心力衰竭（Heartfailure，HF）作為一種好發(fā)于老年人的心血管疾病，其發(fā)病率也明顯呈現(xiàn)出升高跡象[1～2]。當(dāng)前存在一種比較矛盾的情況，即國(guó)內(nèi)冠心病的診療技術(shù)不斷完善，梗死后再灌注方案已在臨床上得到廣泛應(yīng)用，如直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)（percutaneouscoronaryintervention，PCI）以及溶栓治療術(shù)等，在一定程度提升了急性心肌梗死患者的早期存活率，但是HF患病率仍未得到有效控制。經(jīng)研究，心室重塑在心力衰竭進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用。在初始的心肌損傷后，多種內(nèi)源性的神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子（去甲腎上腺素、血管緊張素II、醛固酮、內(nèi)皮素及腫瘤壞死因子等）的激活，促進(jìn)心肌重塑，加重心肌損傷，使得患者的心功能發(fā)生進(jìn)一步惡化，而這些又能夠?qū)е律窠?jīng)內(nèi)分泌及細(xì)胞因子的激活，從而形成惡性循環(huán)。因比，當(dāng)代社會(huì)心力衰竭的治療關(guān)鍵就是心肌重塑，臨床研究發(fā)現(xiàn)，藥物F預(yù)能夠緩解心室重塑，有心臟增大的患者，在經(jīng)過(guò)血管緊張素抑制劑和B阻滯劑的治療后，心臟均有所縮小，臨床癥狀得到緩解[3-4]。為了更好地推動(dòng)和促進(jìn)HF的治療工作，本文重點(diǎn)分析常規(guī)藥物、血管緊張素抑制劑和p阻滯劑等新興藥物治療HF的效果，為心力衰竭新興藥物治療進(jìn)展作一綜述。

1HF的發(fā)病機(jī)制

在發(fā)病機(jī)制上，臨床認(rèn)為：心室重構(gòu)是導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制，其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的改變。

心肌細(xì)胞的變化：細(xì)胞喪失（壞死、凋亡同時(shí)存在），導(dǎo)致心肌細(xì)胞數(shù)量減少及不良性肥大現(xiàn)象。人出生后，心肌細(xì)胞具有不可分裂、蛋白質(zhì)合成速度較慢的特點(diǎn)，一旦心臟超負(fù)荷，新合成的蛋白可轉(zhuǎn)換成一種新的蛋白，即胚胎型異構(gòu)蛋白，如此，可加速蛋白合成，但其不能分裂，該種蛋白的特，點(diǎn)導(dǎo)致細(xì)胞不能進(jìn)人正常的細(xì)胞周期。而這種現(xiàn)象是一種非自然的生長(zhǎng)反應(yīng)，是一種適應(yīng)性心肌肥厚。由上述情況下產(chǎn)生的心肌細(xì)胞，極易凋亡，能夠縮短其壽命，改變其細(xì)胞形態(tài)，降低心肌收縮功能，該種情況下可能會(huì)導(dǎo)致心室擴(kuò)張，因而認(rèn)為其可能參與心室擴(kuò)張的形成。

細(xì)胞外基質(zhì)的變化：膠原沉積、纖維化。心肌細(xì)胞未壞死，僅發(fā)生間質(zhì)纖維化，稱之為反應(yīng)性纖維化;纖維組織取代壞死的心肌細(xì)胞，稱為修補(bǔ)性纖維化。發(fā)生纖維化后，心肌細(xì)胞在舒張期的僵硬度會(huì)增加，誘發(fā)舒張性心衰;心肌電傳導(dǎo)發(fā)生異常，沖動(dòng)傳導(dǎo)發(fā)生紊亂，可誘發(fā)心律失常，嚴(yán)重者可誘發(fā)猝死。

因此，心室重塑時(shí)，心肌細(xì)胞喪失、適應(yīng)不良性肥大和間質(zhì)纖維化均能夠?qū)е滦募」δ艿拖隆?/p>

2HF的藥物治療進(jìn)展

2.1常規(guī)藥物治療

HF的藥物治療是通過(guò)對(duì)其病理生理學(xué)和新藥開發(fā)的逐步了解而發(fā)展起來(lái)的。20世紀(jì)80年代以前，HF的治療主要依靠臥床休息和液體限制，一般只給予HF患者洋地黃和利尿劑治療，但臨床效果不是十分顯著，因此需要尋找更為科學(xué)有效的方案治療。左心室（Leftventricle，LV）收縮力下降是HF的主要原因，臨床嘗試通過(guò)給予HF患者正性肌力藥物來(lái)改善其左心室收縮性。然而，大多數(shù)肌力藥物的臨床試驗(yàn)由于效果不佳而過(guò)早停止[5]。從20世紀(jì)70年代中期開始，應(yīng)用血管舒張劑，以減少后負(fù)荷，增加心臟效率，并且在1986發(fā)布了第一個(gè)關(guān)于此方面的大型隨機(jī)對(duì)照研究，該項(xiàng)研究顯示，血管舒張劑治療雖改善了HF患者的死亡率，但它并不利于HF患者的長(zhǎng)期生存[6-7]。因此強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管是心力衰竭的基本治療方法。

2.1.1正性肌力藥物及鈣離子增敏劑

正性肌力藥物，主要用于治療心力衰竭，主要包括三類，分別是洋地黃類（代表藥物為西地蘭、地高辛等，主要作用于鈉鉀ATP酶，作用是負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)，但有正性肌力的作用）、B1受體激動(dòng)劑（代表藥有多巴胺、多巴酚丁胺）、磷酸二酯酶抑制劑（代表藥有安力農(nóng)、米力農(nóng)），其中在心力衰竭的治中，以地高辛（洋地黃類）為代表。但近20年來(lái)，對(duì)地高辛進(jìn)行了前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果證實(shí)其可改善癥狀，減少住院率，縮短住院時(shí)間，提高運(yùn)動(dòng)耐量，增加心搏出量，但其生存率無(wú)明顯變化[8～10]。因此，在治療的過(guò)程中，不主張?jiān)缙趹?yīng)用地高辛，其主要適用于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑等仍存在持續(xù)癥狀的心力衰竭，且需采用小劑量進(jìn)行維持。另外，正性肌力藥物只能在心衰急性加重期進(jìn)行短時(shí)間運(yùn)用，一旦長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用可能會(huì)增加心血管不良時(shí)間，不利于預(yù)后。因此在心力衰竭的治療中，如病情發(fā)生急性加重，則可即時(shí)應(yīng)用正性肌力藥物，以緩解癥狀。

無(wú)論何種正性肌力藥物在臨床應(yīng)用的過(guò)程中，均會(huì)造成鈣離子內(nèi)流增加，而左西孟旦是一種新型鈣離子增敏劑，可選擇性收縮期鈣離子增敏，且不會(huì)影響舒張功能，不會(huì)增加心肌耗氧量;還可開放血管平滑肌膜、線粒體膜上ATP敏感性鉀離子通道，鉀離子外流，形成超極化狀態(tài)，還可通過(guò)鈉鈣交換機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子外流，最終降低細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，松弛血管平滑肌，使得血管出現(xiàn)擴(kuò)張，降低肺動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管楔嵌壓及總外周血管阻力，從而降低心臟負(fù)荷，增加每搏心輸出量。有學(xué)者[11～13]對(duì)左西孟旦與多巴酚J胺治療重度失代償心力衰竭的療效進(jìn)行了對(duì)比研究，研究結(jié)果證實(shí)左西孟旦對(duì)心力衰竭患者具有較好的短期療效及耐受性，且不良反應(yīng)低，所以臨床治療過(guò)程中，可根據(jù)患者病情應(yīng)用左西孟旦進(jìn)行治療。故而建議：心力衰竭患者在應(yīng)用正性肌力藥物時(shí)，配合左西孟旦進(jìn)行治療。

2.1.2利尿劑和血管擴(kuò)張劑

利尿劑在心力衰竭的治療中有著重要的作用，可減少血容量，減輕周圍組織和內(nèi)臟水腫、心臟負(fù)荷，進(jìn)而緩解心力衰竭癥狀，且藥效發(fā)揮時(shí)間更快，能夠在短時(shí)間內(nèi)改善患者的臨床癥狀。但應(yīng)用利尿劑需要嚴(yán)格控制藥物劑量，如劑量過(guò)大，則可能導(dǎo)致血容量減少，電解質(zhì)紊亂，增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于較為嚴(yán)重的心力衰竭患者，則利尿劑需聯(lián)合應(yīng)用其他強(qiáng)心藥物，做到最佳的病情控制效果。如病情一旦控制，則需給予最小劑量長(zhǎng)期維持，基本治愈后停藥即可。因此，在進(jìn)行治療心力衰竭時(shí)，需盡早應(yīng)用利尿劑，以便能夠早期減少心臟負(fù)荷，進(jìn)而達(dá)到改善患者臨床癥狀的目的，但在應(yīng)用的過(guò)程中，也需要注意用量，避免過(guò)量應(yīng)用，造成脫水等狀

促進(jìn)血管擴(kuò)張是另外一種形式上的減輕心臟負(fù)荷的方法，其可與利尿劑聯(lián)合應(yīng)用，以達(dá)到更加的效果。目前，血管擴(kuò)張劑包括內(nèi)源性激素類物質(zhì)重組人B型利鈉肽，有學(xué)者[14～17]對(duì)重組人B型利鈉肽治療失代償心力衰竭的作用進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)其可改善血流動(dòng)力學(xué)、呼吸困難及全身臨床癥狀等作用，但對(duì)于患者的死亡率和住院率無(wú)影響。因此在應(yīng)用的過(guò)程中，如需玫善患者的血流動(dòng)力學(xué)、呼吸困難及全身臨床癥狀。則應(yīng)用血管護(hù)張劑。

2.1.3神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯劑

心力衰竭患者的神經(jīng)一內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，早期代償性增加心搏出量，促進(jìn)血管收縮，維持血壓，以保證患者的重要臟器能夠得到有效灌注;而長(zhǎng)期持續(xù)的興奮，則能夠增加心肌能量的消耗，加速心肌死亡，促進(jìn)心臟、血管重構(gòu)。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensinconvert.ingenzymeinhibitor，ACEI）可擴(kuò)張血管，降低心臟負(fù)苛，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌異常。循證醫(yī)學(xué)研究證明[18～20]，該類藥物能夠改善臨床癥狀、減少病死率及住院率，對(duì)于不同程度的心力衰竭患者均有效。因此中華心血管病分會(huì)將其作為心力衰竭患者的必須用藥。但對(duì)于部分患者，不能耐受ACEI類藥物，則需要尋找一種替代治療方法，這就是血管緊張素II受體拮抗劑（angiotensinreceptorblocker，ARB），其可直接阻滯血管緊張素I受體，但不能抑制緩激肽系統(tǒng)。因此在心力衰竭治療中，推薦ARB作為不能耐受ACEI的慢性心力衰竭患者的替代治療，或者心力衰竭患者接受常規(guī)治療后，癥狀仍持續(xù)存在且LVEF<40-45%，除非存在禁忌癥或不能耐受，可考慮加用ARB。但不建議同時(shí)聯(lián)用ACEI、ARB、醛固酮受體拮抗劑。

心力衰竭患者的醛固酮濃度升高，過(guò)多的醛固酮可加速心室重構(gòu)、心肌纖維化，極易導(dǎo)致心律失常及猝死。因此對(duì)于該類患者需要利用藥物降低醛固酮濃度，緩解心室重構(gòu)。醛固酮受體拮抗劑中以依普立酮為代表，是一種選擇性醛固酮拮抗劑，具有較好的耐受性，且不良反應(yīng)少，這一結(jié)論已被很多學(xué)者[21-24]證實(shí)。另外心力衰竭患者的腎上腺素能系統(tǒng)參與了該疾病的發(fā)生與發(fā)展，并介導(dǎo)了心室重構(gòu)，而B受體阻滯劑能夠減輕兒茶酚胺對(duì)心肌的作用，改善舒張功能，進(jìn)而控制心律失常，減緩或逆轉(zhuǎn)其介導(dǎo)的心室重構(gòu)，降低死亡率[25]。

從上述內(nèi)容可以看出，強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)管等常規(guī)藥物僅能改善患者的臨床癥狀，而神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯劑長(zhǎng)期應(yīng)用，可改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后。另外，隨著人們對(duì)心力衰竭發(fā)病機(jī)制的研究，逐漸出現(xiàn)了一系列新興的心力衰竭治療藥物。

3.2新興藥物治療

3.2.1SGLT-2抑制劑和胰高血糖素樣肽1激動(dòng)劑

利拉魯肽（Liraglutide）是一種胰高血糖素樣肽1激動(dòng)劑，一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽組的全因死亡率和心血管死亡率下降。但對(duì)于利拉魯肽的具體作用機(jī)制，仍需進(jìn)行進(jìn)一步探討?；诿绹?guó)食品和藥物管理局（FoodandDrugAdministratio，F(xiàn)DA）在批準(zhǔn)任何新型抗糖尿病藥物上市前均要求提供關(guān)于心血管安全性的數(shù)據(jù)報(bào)告，因此未來(lái)也可能會(huì)開發(fā)具有額外心血管益處的新型抗糖尿病藥物[26-27]。

3.2.2特定心肌病領(lǐng)域的新藥

已有相關(guān)團(tuán)隊(duì)研發(fā)出了可對(duì)心肌肌球蛋白起作用的新藥，目前正在測(cè)試其在特定疾病中的功效。美國(guó)MyoKardia公司的在研新藥mavacamten（MYK-461）是一種心肌肌球蛋白三磷酸腺苷酶（adenosinetriphosphatase，ATP酶）抑制劑，具有降低心肌收縮的作用，該公司在2017年曾宣布該藥物對(duì)有癥狀的梗阻性肥厚型心肌?。∣bstructiveHypertrophicCardiomyopathy，oHCM）患者心功能改善率高達(dá)80%[28].PIONEER-HCM（NCTO2842242）是mavacamten的2期試驗(yàn)，在該試驗(yàn)中，有觀察到接受mavacamten治療的oHCM患者運(yùn)動(dòng)后峰值和靜息LV流出道壓力階差均顯著降低[29]。隨著基因技術(shù)的不斷發(fā)展，心臟基因治療方法也逐漸興起，其涉及通過(guò)轉(zhuǎn)移特定外源基因產(chǎn)生具有療效的蛋白質(zhì)，被認(rèn)為是一種重要的替代治療方法?；蛑委煹闹饕繕?biāo)是B一腎上腺素能系統(tǒng)、血管生成、細(xì)胞保護(hù)和干細(xì)胞歸巢等，其中Ca2+循環(huán)蛋白的研究是一個(gè)代表性的項(xiàng)目[30]。無(wú)論病因如何，目前已經(jīng)證實(shí)在HF的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭写嬖赟ERCA2a缺乏，且糾正SERCA2a缺乏可有效改善鈣內(nèi)流和心臟功能[31]。然而，最近也有臨床表明，給予SERCA2a并不能改善HFrEF患者的臨床病程。盡管這一結(jié)果令人失望，但基因治療方案仍具潛力，需要進(jìn)一步研究。如何將基因藥物遞送到靶細(xì)胞中是當(dāng)前基因治療的主要障礙之一。由于靜脈注射對(duì)轉(zhuǎn)導(dǎo)心肌沒(méi)有顯示出足夠的效果，因此根據(jù)患者的狀況，載體的類型和靶基因提出了冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射、心肌注射以及心包注射等多種方法。載體和遞送方法的進(jìn)一步發(fā)展對(duì)基因治療的臨床應(yīng)用至關(guān)重要[32]。

由于當(dāng)前尚無(wú)替代方法來(lái)再生或替換受損的心肌細(xì)胞，因此人們對(duì)干細(xì)胞療法產(chǎn)生了極大的興趣并寄予厚望。目前已經(jīng)有大量的研究表明，干細(xì)胞在改善心肌功能和心室重構(gòu)方面取得了一定進(jìn)展，但各研究結(jié)果存在某些差異，結(jié)論尚不能統(tǒng)一[33-34]。值得欣慰的是，人多能干細(xì)胞（humanpluripotentstemcells，hPSCs）的出現(xiàn)已實(shí)現(xiàn)對(duì)胚胎干細(xì)胞的取代，hPSCs與胚胎干細(xì)胞具有相似的生物學(xué)特性，但其同時(shí)還具有可規(guī)避倫理問(wèn)題和排斥風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)。

4小結(jié)

在過(guò)去30年里，基于整體醫(yī)療技術(shù)進(jìn)一步完善，部分國(guó)家及地區(qū)范圍內(nèi)HF死亡率得到有效控制，然而，就目前而言，無(wú)論是我國(guó)還是西方國(guó)家，HF所導(dǎo)致是社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)持續(xù)增加的情況始終存在，因此需重視對(duì)HF流行病學(xué)特征展開長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，通過(guò)明確識(shí)別HF的危險(xiǎn)因素，進(jìn)而能夠預(yù)防HF的出現(xiàn)。與此同時(shí)，多種新型藥物的陸續(xù)問(wèn)世在HF的治療中也取得了一定進(jìn)展，心力衰竭的治療藥物分為常規(guī)藥物治療和新興藥物治療兩個(gè)方面，其中前者包括正性肌力藥物、利尿劑和血管擴(kuò)張劑、神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯劑等，均是針對(duì)患者發(fā)病機(jī)制起作用的藥物;SGLT-2抑制劑和胰高血糖素樣肽1激動(dòng)劑、特定心肌病領(lǐng)域的新藥等則是通過(guò)基因水平來(lái)改善心力衰竭患者的病情，但對(duì)于其作用機(jī)制尚未明確，仍需進(jìn)行進(jìn)一步的探討。其中，HFrEF的藥物治療進(jìn)展相對(duì)更大，而HFpEF尚存在較多不足，未來(lái)需進(jìn)一步探究其發(fā)病機(jī)制。

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