糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烏司他丁治療川崎病并冠狀動(dòng)脈損傷臨床研究*

方之洪，周 慧，劉 春△，李敬之

（1. 湖北省隨州市中心醫(yī)院，湖北 隨州 441300； 2. 湖北省襄陽(yáng)市中心醫(yī)院，湖北 襄陽(yáng) 441021）

川崎?。↘D）是以5 歲以下幼兒為主要發(fā)病群體的皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，患兒臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、楊梅舌、淋巴結(jié)腫大、皮疹、眼結(jié)膜充血等，可嚴(yán)重?fù)p害冠狀動(dòng)脈（簡(jiǎn)稱(chēng)冠脈），導(dǎo)致后天性心臟病發(fā)生[1]。阿司匹林聯(lián)合大劑量人免疫球蛋白是當(dāng)前公認(rèn)治療KD 的有效方案，但大劑量應(yīng)用人免疫球蛋白可能產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)及造成腎損害，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，且價(jià)格較貴，也不在醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)范圍，會(huì)增加家庭醫(yī)療負(fù)擔(dān)，故臨床也常考慮其他治療手段[2]。糖皮質(zhì)激素是KD 常見(jiàn)輔助治療藥物，可阻斷患兒全身性炎性反應(yīng)、縮短發(fā)熱病程，有利于降低冠脈損傷風(fēng)險(xiǎn)[3]。烏司他丁是對(duì)多種蛋白水解酶有抑制作用的糖蛋白，可抑制炎性因子釋放，清除氧自由基，從而保護(hù)血管內(nèi)皮，被日本兒科心臟協(xié)會(huì)列為治療KD 的二線藥物[4]。本研究中以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烏司他丁治療KD 并冠脈損傷，從癥狀體征改善、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、經(jīng)濟(jì)性等角度分析其臨床應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合第五屆國(guó)際川崎病會(huì)議制訂的KD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；冠脈擴(kuò)張Z 值（體表面積校正的冠脈管腔內(nèi)徑）2 ～＜5；首次發(fā)病接受治療者；年齡≤7 歲。本研究經(jīng)隨州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非典型KD；心肌缺血，心力衰竭，嚴(yán)重感染，肝、腎功能不全，先天性心臟病；精神異常；患兒對(duì)本研究擬用藥物過(guò)敏。

剔除/脫落標(biāo)準(zhǔn)：治療依從性差，無(wú)法取得隨訪配合；期間未遵醫(yī)囑，自行服用其他藥物；中途轉(zhuǎn)院或退出本研究。

病例選擇與分組：選取隨州市中心醫(yī)院2014 年3 月至2019 年3 月收治的KD 患兒70 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各35 例。兩組患兒一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒一般資料比較（n=35）

1.2 方法

兩組患兒入院后均予基礎(chǔ)治療，包括阿司匹林腸溶片（黑龍江龍德藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H23021839，規(guī)格為每片300 mg），每日50 mg/kg，分2 ～3 次口服；雙嘧達(dá)莫片（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020689，規(guī)格為每片25 mg）口服，每次25 mg，每日3 次；維生素E 膠丸（江西天海藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H36021227，規(guī)格為每粒50 mg）口服，每日20 mg/kg；體溫恢復(fù)正常72 h 后，阿司匹林腸溶片劑量減為每日5 mg/kg，頓服。對(duì)照組患兒于病程5 ～10 d 內(nèi)加用靜注人免疫球蛋白（pH4）（成都蓉生藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19993042，規(guī)格為每瓶50 mL ∶2.5 g）2.0 g/kg靜脈注射，8 ～12 h 內(nèi)沖擊治療1 次；若治療48 h 后體溫不降，再次給予2.0 g/kg 沖擊治療。觀察組患兒于病程5 ～10 d 內(nèi)加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（Pfizer Manufacturing Belgium NV，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20080284，規(guī)格為每支40 mg）靜脈滴注，每日15 mg/kg，連續(xù)3 d 后，改為醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格為每片5 mg）口服，每日1 ～2 mg/kg，4 周內(nèi)減停；注射用烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990134，規(guī)格為每瓶10 萬(wàn)IU），每日1.5 萬(wàn)IU/kg，分3 次靜脈注射，連續(xù)治療5 d；若治療5 d 后體溫仍未下降，加用靜注人免疫球蛋白（pH4）2.0 g/kg 沖擊治療。治療8 周后行心臟彩超檢查冠脈，結(jié)果正常者停止基礎(chǔ)治療藥物，結(jié)果異常者繼續(xù)用藥直到正常。

1.3 觀察指標(biāo)

癥狀體征消退時(shí)間：觀察患兒發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、皮疹等癥狀體征消退時(shí)間。

冠脈Z 值：分別于治療前及治療1，8 周后，采用彩色多普勒超聲診斷儀（M5S 探頭、頻率3.5 ～5.0 MHz）檢測(cè)安靜狀態(tài)下患兒的冠脈內(nèi)徑，探頭置胸骨左緣第3 ～4 肋間，顯示主動(dòng)脈根部短軸切面，于3 點(diǎn)方向顯示左冠脈開(kāi)口及主干，逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)探頭，于10 ～11 點(diǎn)處探及右冠脈，測(cè)量舒張末期冠脈內(nèi)徑，檢測(cè)3 次，取平均值，將患兒身長(zhǎng)、體質(zhì)量、冠脈內(nèi)徑值等代入公式[6]，計(jì)算冠脈Z 值。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：分別于治療前及治療1，3 周后采集患兒外周靜脈血，檢測(cè)白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)、血小板（PLT）計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平。

經(jīng)濟(jì)性：比較兩組患兒的補(bǔ)充治療情況、藥品費(fèi)用及住院總費(fèi)用。

安全性：觀察患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，兩組間比較進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)多時(shí)間點(diǎn)比較行重復(fù)測(cè)量方差分析，兩兩比較行q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)或連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2 至表6。

3 討論

KD 組織病理學(xué)改變表現(xiàn)為全身血管炎、血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死、中小型血管單核細(xì)胞浸潤(rùn)等，目前其具體發(fā)病機(jī)制并未完全闡明，多認(rèn)為與急性期免疫系統(tǒng)激活后炎性因子大量釋放，引發(fā)瀑布樣反應(yīng)，造成血管炎性損傷有關(guān)[7]。冠脈損傷是KD 最常見(jiàn)并發(fā)癥，在結(jié)構(gòu)變化上可表現(xiàn)為冠脈擴(kuò)張、冠脈瘤形成，可致血栓形成、血管閉塞，最終引發(fā)心肌梗死甚至猝死[8]。KD 治療以藥物為主，目標(biāo)為控制癥狀、促進(jìn)擴(kuò)張冠脈恢復(fù)、預(yù)防心血管并發(fā)癥，尋找安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療方式尤為重要。

表2 兩組患兒癥狀體征消退時(shí)間比較（±s，d，n=35）

表2 兩組患兒癥狀體征消退時(shí)間比較（±s，d，n=35）

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值發(fā)熱0.82±0.28 1.85±0.43 13.814 0.000淋巴結(jié)腫大3.42±0.61 3.25±1.13 0.908 0.366皮疹3.62±0.73 3.97±1.26 1.650 0.102黏膜充血1.35±0.57 1.28±0.36 0.730 0.467手足腫大4.29±1.41 4.14±0.82 0.648 0.519

表3 兩組患兒冠脈Z 值比較（±s，n=35）

表3 兩組患兒冠脈Z 值比較（±s，n=35）

注：與本組治療前比較，#P ＜0.05；與本組治療后1 周比較，*P ＜0.05。表4 同。

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值治療前治療后1 周治療后8 周3.18 ±0.57 3.24 ±0.62 3.09 ±0.61 3.05 ±0.59 1.49 ±0.33#*1.43 ±0.36#*0.494 0.622 0.328 0.744 0.568 0.571

表4 兩組患兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s，n=35）

表4 兩組患兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s，n=35）

注：與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，△P ＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組時(shí)間治療前治療1 周后治療3 周后治療前治療1 周后治療3 周后WBC（×109/L）15.68±3.32 12.81±3.43#△10.18±2.46#*△15.11±3.74 11.06±3.68#8.31±2.94#*PLT（×109/L）352.75±56.61 482.65±71.56#406.54±68.54#*367.76±73.63 499.64±84.58#418.55±74.61#*ESR（mm/h）54.18±14.67 32.84±9.06#△12.18±3.25#*△52.29±15.41 43.56±10.18#24.71±5.12#*CRP（mg/L）67.83±19.58 16.64±4.21#7.74±2.38#*65.72±21.84 17.35±4.68#8.06±2.71#*

表5 兩組患兒補(bǔ)充治療情況、藥品費(fèi)用及住院總費(fèi)用比較（n=35）

表6 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n=35]

阿司匹林是KD 治療基礎(chǔ)藥品，因其良好的抗炎、退熱、抗血小板聚集作用，能幫助患兒快速退熱、減輕炎性癥狀，對(duì)于存在冠脈病變的患兒，聯(lián)合抗血小板聚集藥雙嘧達(dá)莫、抗氧化劑維生素E，能預(yù)防冠脈血栓形成，緩解冠脈損傷，從而降低心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但這些藥品改善冠脈擴(kuò)張作用不明顯，故臨床常聯(lián)合其他藥物治療[8-9]。人免疫球蛋白沖擊治療是目前公認(rèn)用于發(fā)熱急性期KD 的有效治療方法，通過(guò)其強(qiáng)大的毒素中和、免疫調(diào)節(jié)、炎性抑制等作用，可從源頭上消除致病因素，并抑制免疫活化及血管炎性反應(yīng)，從而減輕血管內(nèi)皮損傷、降低血小板源性生長(zhǎng)因子釋放，最終改善冠脈損傷，減輕冠脈擴(kuò)張程度、降低冠脈瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。但人免疫球蛋白也存在一定缺陷，如臨床有10% ～20%的患兒對(duì)其無(wú)反應(yīng)；而大劑量應(yīng)用會(huì)增加血液黏稠度，從而增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)；且其價(jià)格較貴，多數(shù)家庭難以承受[11]。糖皮質(zhì)激素能作用于細(xì)胞膜糖皮質(zhì)激素受體，阻斷受體活化、穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制多種細(xì)胞因子釋放，從而減輕炎性反應(yīng)。有研究表明，糖皮質(zhì)激素與阿司匹林聯(lián)合，無(wú)論是用于KD 初始治療，還是在使用人免疫球蛋白前應(yīng)用，均能有效控制體溫，促進(jìn)擴(kuò)張的冠脈恢復(fù)，減輕冠脈病變程度[12]。烏司他丁能通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞彈性酶活性，抑制中性粒細(xì)胞活性及多種炎性因子釋放，從而減輕血管內(nèi)皮損傷，抑制血小板活化，改善血管內(nèi)皮狀態(tài)，利于保護(hù)冠脈[13]。本研究中，觀察組患兒在基礎(chǔ)治療的同時(shí)，初始治療方案選擇甲潑尼龍（3 d 后改用潑尼松）聯(lián)合烏司他丁治療，結(jié)果患兒發(fā)熱消退時(shí)間較對(duì)照組更短，但兩組在淋巴結(jié)腫大、皮疹等癥狀體征消退時(shí)間上無(wú)明顯差異，說(shuō)明糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烏司他丁用于KD 并冠脈損傷患兒的初始治療能迅速退熱，且在改善其他癥狀的療效上與人免疫球蛋白相近，與李曉婭等[14]的報(bào)道相似。

冠脈Z 值是用于評(píng)價(jià)冠脈病變的重要指標(biāo)，較傳統(tǒng)直接采取冠脈內(nèi)徑評(píng)估能減小個(gè)體差異造成的誤差，提高冠脈損傷診斷，KD 患兒冠脈無(wú)受累情況下冠脈Z 值應(yīng)小于2[15]。本研究中患兒冠脈Z 值介于2 ～＜5，均存在一定冠脈擴(kuò)張或小型冠脈瘤形成。治療后，兩組患兒冠脈Z 值均下降，但數(shù)值相當(dāng)，提示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烏司他丁或人免疫球蛋白治療均有利于減輕患兒冠脈損傷。

本研究中發(fā)現(xiàn)，兩組患兒的PLT 和CRP 變化無(wú)明顯差異，觀察組WBC 下降幅度小于對(duì)照組，可能與糖皮質(zhì)激素促進(jìn)骨髓中性粒細(xì)胞釋放及減少中性粒細(xì)胞從循環(huán)向血管外游走有關(guān)；ESR 下降幅度大于對(duì)照組，可能與糖皮質(zhì)激素刺激骨髓造血系統(tǒng)，增加紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板等水平及血液黏稠度有關(guān)[16]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組藥品費(fèi)用、住院總費(fèi)用均明顯低于對(duì)照組，兩組補(bǔ)充治療率、藥品不良反應(yīng)總發(fā)生率無(wú)明顯差異。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烏司他丁治療KD 并冠狀動(dòng)脈損傷，能縮短發(fā)熱病程，抑制冠脈擴(kuò)張，利于ESR下降，且能減少藥品費(fèi)用及住院總費(fèi)用。