曲安奈德聯(lián)合他克莫司治療口腔扁平苔蘚臨床評(píng)價(jià)*

戴樹(shù)新，李華英，張士龍，鄭領(lǐng)利，曹亞莉，李麗華

（1. 河北省正定縣燕趙醫(yī)院，河北 石家莊 050000； 2. 河北省正定縣人民醫(yī)院，河北 石家莊 050000；3. 河北省正定縣中醫(yī)院，河北 石家莊 050000）

口腔扁平苔蘚為口腔黏膜炎性病變，屬慢性淺表性皮膚黏膜病變，臨床表現(xiàn)為口腔黏膜大面積糜爛，并伴有較強(qiáng)烈的疼痛和口腔不適感、燒灼感，進(jìn)食時(shí)加劇，嚴(yán)重影響患者的正常生活和日常飲食[1-2]。該病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，無(wú)特效治療藥物，臨床多以對(duì)癥治療緩解癥狀[3]。曲安奈德為強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，抗炎作用較強(qiáng)，是近年口腔扁平苔蘚的常用治療藥物[4-5]，但單用時(shí)對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)作用缺乏?；颊呙庖吖δ艿拖聲r(shí)機(jī)體免疫防御系統(tǒng)不能有效發(fā)揮作用，難以保證療效，易復(fù)發(fā)。因此，治療期間給予免疫調(diào)節(jié)劑補(bǔ)充治療，可提高口腔扁平苔蘚的治療效果[6-7]。本研究中觀察了曲安奈德聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑他克莫司治療口腔扁平苔蘚的臨床療效及對(duì)患者T 淋巴細(xì)胞亞群和炎性因子水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)口腔黏膜病專業(yè)委員會(huì)《口腔扁平苔蘚診療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]并確診；具有口腔黏膜糜爛、口腔黏膜白色斑紋等典型癥狀；對(duì)本研究擬用藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng)；精神狀態(tài)、認(rèn)知功能正常，能配合研究。本研究經(jīng)正定縣燕趙醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)其他口腔疾??；全身炎性疾病，自身免疫性疾?。蝗虢M前已接受類似藥物治療；妊娠期或哺乳期；肝、腎功能衰竭；全身惡性腫瘤。

脫落/剔除標(biāo)準(zhǔn)：基礎(chǔ)資料、臨床資料不全或缺失；未按本研究方案服藥；中途自愿退出本研究；隨訪期間失訪。

病例選擇與分組：選取正定縣燕趙醫(yī)院2017 年6 月至2019 年6 月收治的口腔扁平苔蘚患者104 例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各52 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=52）

1.2 方法

兩組患者治療期間均予健康宣教、飲食指導(dǎo)、維持水電解質(zhì)平衡、補(bǔ)充維生素等基礎(chǔ)治療，并予醋酸曲安奈德注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020607，規(guī)格為每支1 mL ∶5 mg）10 mg，于口腔黏膜糜爛區(qū)域皮下注射，每周1 次。觀察組患者加用他克莫司軟膏（Astellas Pharma Manufacturing Inc. ，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)J20060031，規(guī)格為0.1%），于口腔黏膜糜爛處局部涂抹，每日2 次。兩組患者均連續(xù)治療8 周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：測(cè)量患者治療前后的口腔糜爛面積，同時(shí)采取視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）量表評(píng)估疼痛程度，該量表滿分為10 分，分值越高表明疼痛越劇烈。分別于治療前后1 d 采集患者空腹靜脈血約3 mL，離心，分離得血清。采用3839AutoMACSTM Pro 型多功能流式細(xì)胞儀（美國(guó)Taomsun 公司）檢測(cè)T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+，CD4+，CD8+細(xì)胞水平，并計(jì)算CD4+/CD8+。采用放射免疫分析法、使用HIOKI3418 型放射免疫分析儀（深圳邁瑞醫(yī)療科技有限公司）檢測(cè)患者治療前后C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性因子水平，檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自德國(guó)Merck 公司，嚴(yán)格按儀器操作規(guī)程、試劑盒說(shuō)明書操作。

療效判定[9]：治愈，疼痛、口腔糜爛等癥狀完全消失，口腔黏膜白色斑紋減少＞90%；顯效，臨床癥狀顯著減輕，口腔黏膜白色斑紋減少70% ～89%；有效，臨床癥狀均有一定程度改善，口腔黏膜白色斑紋減少40% ～69%；無(wú)效，臨床癥狀均無(wú)改善，口腔黏膜白色斑紋減少＜40%?？傆行?治愈+顯效+有效。

安全性：觀察患者治療期間惡心嘔吐、皮疹、肝功能損傷、發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2 至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=52]

表3 兩組患者糜爛面積及VAS 評(píng)分比較（±s，n=52）

表3 兩組患者糜爛面積及VAS 評(píng)分比較（±s，n=52）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4、表5 同。

組別口腔糜爛面積（mm2） VAS 評(píng)分（分）觀察組對(duì)照組t 值P 值治療前32.98±5.39 34.03±5.52 0.981 0.329治療后12.85±4.02*16.64±4.15*4.730 0.000治療前4.58±1.42 4.49±1.38 0.364 0.716治療后1.09±0.45*1.38±0.49*3.143 0.002

表4 兩組患者炎性因子水平比較（±s，n=52）

表4 兩組患者炎性因子水平比較（±s，n=52）

組別CRP（mg/L） IL-1β（ng/L） TNF-α（ng/L）觀察組對(duì)照組t 值P 值治療前25.38±4.01 25.10±4.12 0.351 0.726治療后12.34±3.67*15.75±3.86*4.617 0.000治療前68.75±6.89 67.19±6.90 1.154 0.251治療后42.41±5.83*46.81±5.67*4.051 0.000治療前55.12±5.89 55.96±5.91 0.726 0.470治療后30.15±3.62*33.75±3.76*4.974 0.000

表5 兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群水平比較（±s，n=52）

表5 兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群水平比較（±s，n=52）

組別CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+ /CD8+觀察組對(duì)照組t 值P 值治療前49.16±4.87 48.45±4.45 0.776 0.439治療后57.70±5.09*53.89±5.19*3.779 0.000治療前45.90±4.93 45.03±4.78 0.914 0.363治療后51.98±4.17*48.02±4.08*4.895 0.000治療前32.45±4.05 31.87±4.12 0.724 0.471治療后27.56±3.34*29.98±3.18*3.784 0.000治療前1.41±0.22 1.39±0.20 0.485 0.629治療后1.89±0.21*1.66±0.22*5.453 0.000

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n=52]

3 討論

口腔扁平苔蘚是發(fā)生于患者口腔內(nèi)部局部黏膜上的慢性炎性免疫反應(yīng)疾病，發(fā)病的關(guān)鍵因素包括炎性感染和免疫反應(yīng)的影響，機(jī)體自身的T 淋巴細(xì)胞功能紊亂在口腔扁平苔蘚的發(fā)病過(guò)程中扮演重要角色。目前的常規(guī)治療手段多為抗炎，糖皮質(zhì)激素具有較強(qiáng)的抗炎作用，曲安奈德為中長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素類藥物，抗炎作用強(qiáng)烈而持久，可緩解口腔扁平苔蘚癥狀[10]。但單用易復(fù)發(fā)，在抗感染治療基礎(chǔ)上予以免疫調(diào)節(jié)，可能是提高療效的新治療途徑[11]。

本研究中，觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥方案進(jìn)一步提升了療效。他克莫司是從鏈霉菌屬中分離得到的發(fā)酵產(chǎn)物，含大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)，具有強(qiáng)免疫抑制作用，可免疫抑制T 淋巴細(xì)胞活性[12-13]。他克莫司可與機(jī)體的免疫蛋白結(jié)合生成免疫復(fù)合物，從而阻止T 淋巴細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄過(guò)程和異化過(guò)程，有效抑制機(jī)體的T 淋巴細(xì)胞免疫功能，能較好地改善口腔扁平苔蘚患者失調(diào)的免疫功能[14-15]；輔以曲安奈德持續(xù)強(qiáng)大的抗炎功效，兩者分別從抗炎和免疫調(diào)節(jié)兩條途徑發(fā)揮協(xié)同增效作用，從而提高療效。經(jīng)過(guò)治療，患者的各項(xiàng)癥狀得到顯著改善，患者的口腔黏膜糜爛面積顯著縮小，VAS 評(píng)分也顯著降低。同時(shí)，觀察組T 淋巴細(xì)胞亞群水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組，反映了他克莫司強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)功能[16]。

口腔扁平苔蘚的發(fā)病也是一個(gè)炎性反應(yīng)發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程，在病情進(jìn)展過(guò)程中伴隨著CRP，IL-1β，TNF-α等炎性因子水平的上升。本研究中，觀察組患者各項(xiàng)炎性因子水平進(jìn)一步降低，這是因?yàn)樗四究梢种茩C(jī)體白細(xì)胞介素等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，提示增加他克莫司治療不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)。

綜上所述，曲安奈德聯(lián)合他克莫司治療口腔扁平苔蘚，能改善患者的各項(xiàng)癥狀，縮小糜爛面積，降低疼痛感，提高T 淋巴細(xì)胞亞群水平，降低炎性因子水平。