肺炎克雷伯菌耐藥率與常用抗菌藥物使用強(qiáng)度的關(guān)系

劉冬玲 石磊

[摘要] 目的 探究肺炎克雷伯菌耐藥率與常用抗菌藥物使用強(qiáng)度的關(guān)系。 方法 選取2018年2月～2019年2月于山東省聊城市人民醫(yī)院就診的120例患者分離的菌株，將標(biāo)本進(jìn)行分離、培養(yǎng)，并采用全自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)與藥敏試驗(yàn)進(jìn)行分離、培養(yǎng)與鑒定，計(jì)算肺炎克雷伯菌耐藥率與抗菌藥物的使用強(qiáng)度。 結(jié)果 肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢唑林、頭孢他啶、慶大霉素、青霉素、氨芐西林舒巴坦的耐藥率較高;第三代頭孢菌素類藥物、含β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑、喹諾酮類及青霉素類藥物的使用強(qiáng)度較高，而第一、二代頭孢菌素類藥物及氨基糖苷類藥物使用強(qiáng)度較低;肺炎克雷伯菌耐藥性與喹諾酮類（r = 0.674，P = 0.021）、青霉素類（r = 0.682，P = 0.019）、第三代頭孢菌素類（r = 0.525，P = 0.033）、含β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑藥物劑（r = 0.558，P = 0.029）呈正相關(guān)，與第四代頭孢菌素類藥物（r = -0.524，P = 0.036）呈負(fù)相關(guān)。與第一代頭孢菌素（r = 0.146，P = 0.101）、第二代頭孢菌素（r = 0.104，P = 0.142）、碳青霉烯類（r = 0.123，P = 0.124）、氨基糖苷類（r = 0.173，P = 0.092）無相關(guān)性。 結(jié)論 肺炎克雷伯菌與常用抗菌藥物使用強(qiáng)度有一定的相關(guān)性，臨床使用藥物時(shí)應(yīng)合理選擇抗菌藥物，防止抗生素藥物濫用。

[關(guān)鍵詞] 肺炎克雷伯菌;耐藥率;抗菌藥物;使用強(qiáng)度;關(guān)系

[中圖分類號(hào)] R978.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）06（b）-0193-04

Relationship between resistance rate of Klebsiella pneumoniae and the intensity of commonly used antibiotics

LIU Dongling? ?SHI Lei

Department of Pharmacy， Liaocheng People′s Hospital， Shandong Province， Liaocheng? ?252000， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between the resistance rate of Klebsiella pneumoniae and the intensity of commonly used antibiotics. Methods The strains isolated from 120 patients in Liaocheng People′s Hospital from February 2018 to February 2019 were isolated and cultured. Automatic microbial identification system and drug sensitivity test were used to isolate， culture and identify. The drug resistance rate of Klebsiella pneumoniae and the use intensity of antibiotics were calculated. Results The resistance of Klebsiella pneumoniae to Ceftriaxin， Ceftriaxone， Gentamycin， Penicillin and Ampicillin Sulbactam was high. The use intensity of third generation cephalosporins， compound preparations containing β lactamase inhibitors， quinolones and penicillins were high， and the use intensity of the first， second generation cephalosporins and aminoglycosides were lower. The drug resistance of Klebsiella pneumoniae was positively correlated with quinolones （r = 0.674， P = 0.021）， penicillins （r = 0.682， P = 0.019）， third-generation cephalosporins （r = 0.525， P = 0.033）， compound preparations containing β lactamase inhibitors （r = 0.558， P = 0.029）， and negatively correlated with fourth generation cephalosporins （r = -0.524， P = 0.036）. There was no correlation with the first generation cephalosporins （r = 0.146， P = 0.101）， the second generation cephalosporins （r = 0.104， P = 0.142）， carbapenem （r = 0.123， P = 0.124） and aminoglycosides （r = 0.173， P = 0.092）. Conclusion There is a certain correlation between Klebsiella pneumoniae and the intensity of commonly used antibiotics. Antibiotics should be selected reasonably in clinical use to prevent the abuse of antibiotics.

[Key words] Klebsiella pneumoniae; Drug resistance rate; Antibiotics; Use intensity; Relationship

近年來，隨著抗生素的大量使用與不合理的濫用，細(xì)菌耐藥性不斷增強(qiáng)，目前細(xì)菌耐藥性已成為全球醫(yī)護(hù)人員共同面對(duì)的一大問題[1]。其中，肺炎克雷伯菌是一種臨床分離率較高的革蘭陰性菌，廣泛存在于呼吸道、腸道、水源以及谷物中。其作為一種呼吸道感染的重要病原菌，能引起包括尿路感染、膽道感染、敗血癥等一系列嚴(yán)重疾病，嚴(yán)重者可能對(duì)患者的生命安全造成威脅[2-4]。由于抗生素的不合理使用，近幾年，多重耐藥性肺炎克雷伯菌不斷出現(xiàn)，且其耐藥率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)[5]。有大量文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)喹諾酮類、頭孢菌素類以及氨基糖苷類耐藥的肺炎克雷伯菌已大量出現(xiàn)，目前由于對(duì)細(xì)菌耐藥性主要集中于特定病原菌對(duì)特定藥物的耐藥機(jī)制，或特定抗菌藥物對(duì)特定病原菌抑菌機(jī)制的研究上，對(duì)于細(xì)菌耐藥水平與藥物使用上研究較少[6-7]。近年來的研究表明，抗菌藥物的用量與細(xì)菌耐藥水平存在一定的宏觀量化關(guān)系[8-9]。因此，本研究主要探究山東省聊城市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）肺炎克雷伯菌耐藥率、臨床常用抗菌藥物的使用強(qiáng)度，探究?jī)烧咧g的相關(guān)性，為我院更為合理使用抗菌藥物提供有價(jià)值的臨床指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 菌株來源

收集2018年2月～2019年2月于我院就診的120例患者分離的菌株，且剔除同一患者相同標(biāo)本中多次分離出現(xiàn)的相同菌株。

1.2 菌株鑒定與藥敏試驗(yàn)

按照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》[10]分離送檢的標(biāo)本進(jìn)行分離、培養(yǎng)，利用VITEK2-Compact全自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)（法國(guó)梅里埃公司）對(duì)分離培養(yǎng)后的細(xì)菌進(jìn)行鑒定;藥敏試驗(yàn)采用紙片擴(kuò)散法（KB法）[11]，瓊脂粉與培養(yǎng)基均購(gòu)自生工生物工程（上海）股份有限公司（批號(hào)：20180123、20171121），藥敏試紙購(gòu)自杭州馳成醫(yī)藥科技有限公司（批號(hào)：20180102），2018年和2019年藥敏試驗(yàn)分別按照2017年版和2018年版美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（CLSI）制訂的標(biāo)準(zhǔn)作為判斷標(biāo)準(zhǔn)[12];質(zhì)控菌株肺炎克雷伯菌ATCC700603購(gòu)自衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心。

1.3 抗菌藥物使用強(qiáng)度

限定日劑量（DDD）按照世界衛(wèi)生組織解剖-治療-化學(xué)的藥物分類系統(tǒng)中抗菌藥物ATC/DDD分類計(jì)算（2014年版）[13]以及《新編藥物學(xué)》[14]規(guī)定的日劑量計(jì)算（第16版），文獻(xiàn)中未記錄的按照藥品說明書規(guī)定的日劑量為準(zhǔn)?？咕幬锸褂脧?qiáng)度（AUD）使用平均每日每百?gòu)埓参凰目咕幬锏腄DD數(shù)表示，計(jì)算結(jié)果單位：DDD/100人/d，計(jì)算公式：AUD=累計(jì)DDD數(shù)×100/（同期全院出院人數(shù)×同期全院平均住院天數(shù)）[15]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，細(xì)菌耐藥性采用χ2檢驗(yàn)，細(xì)菌耐藥率與抗菌藥物使用強(qiáng)度的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性進(jìn)行分析，且為雙側(cè)檢驗(yàn)，相關(guān)性的描述采用相關(guān)系數(shù)（r）表示，r > 0.8表示有較強(qiáng)的相關(guān)性，R2 > 0.7表示確定為專業(yè)意義。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 細(xì)菌耐藥性

肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢唑林、頭孢他啶、慶大霉素、青霉素、氨芐西林舒巴坦的耐藥率較高，最高可達(dá)85.94%，對(duì)復(fù)方磺胺甲■唑、磷霉素耐藥性在10%左右波動(dòng)，對(duì)其他藥物耐藥性在20%～55%。見表1。

2.2 抗菌藥物的使用強(qiáng)度

第三代頭孢菌素類藥物、含β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑、喹諾酮類及青霉素類藥物的使用強(qiáng)度較高，而第一、二代頭孢菌素類藥物及氨基糖苷類藥物使用強(qiáng)度較低。見表2。

2.3 肺炎克雷伯菌耐藥性與抗菌藥物使用強(qiáng)度的相關(guān)性分析

肺炎克雷伯菌耐藥性與喹諾酮類（r = 0.674，P = 0.021）、青霉素類（r = 0.682，P = 0.019）、第三代頭孢菌素類（r = 0.525，P = 0.033）、含β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑（r = 0.558，P = 0.029）呈正相關(guān)，與第四代頭孢菌素類藥物（r = -0.524，P = 0036）呈負(fù)相關(guān)。與第一代頭孢菌素（r = 0.146，P = 0.101）、第二代頭孢菌素（r = 0.104，P = 0.142）、碳青霉烯類（r = 0.123，P = 0.124）、氨基糖苷類（r = 0.173，P = 0.092）無相關(guān)性。

3 討論

肺炎克雷伯菌是一種能引起泌尿道感染、呼吸道感染以及敗血癥等嚴(yán)重疾病的一種呼吸道革蘭陰性病原菌，臨床上多采用抗生素對(duì)該種細(xì)菌進(jìn)行治療，由于抗生素濫用，肺炎克雷伯菌的耐藥性呈逐年上升趨勢(shì)[16]。目前大量研究表明，肺炎克雷伯菌的感染與抗菌藥物的使用強(qiáng)度之間有一定的宏觀量化關(guān)系，AUD值在一定程度上能反映某一時(shí)期抗菌藥物的使用，AUD值可以在某些程度上指導(dǎo)我們合理應(yīng)用抗菌藥物，減少亂用、濫用現(xiàn)象的發(fā)生[17]。

本研究結(jié)果表明，肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢唑林、頭孢他啶、慶大霉素、青霉素、氨芐西林舒巴坦的耐藥率較高，提示肺炎克雷伯菌對(duì)第一、二、三代頭孢菌素類及青霉素類等藥物呈現(xiàn)嚴(yán)重的耐藥性。隨著時(shí)間的增長(zhǎng)，第三代頭孢菌素類藥物、含β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑、碳青霉烯類、喹諾酮類及青霉素類藥物隨時(shí)間的增長(zhǎng)使用量逐年增長(zhǎng)，提示由于前期某些耐藥肺炎克雷伯菌的出現(xiàn)，某些抗生素對(duì)肺炎克雷伯菌已失去治療作用，逐漸選擇其他相對(duì)有效的治療藥物，進(jìn)一步說明隨著藥物使用強(qiáng)度的增加，肺炎克雷伯菌對(duì)某些藥物出現(xiàn)一定的耐藥性，說明肺炎克雷伯菌的耐藥性與抗菌藥物的使用強(qiáng)度有一定的相關(guān)性，與陳少環(huán)等[18]研究結(jié)果類似。由于前期肺炎克雷伯菌對(duì)第一、二代頭孢菌素出現(xiàn)耐藥性，后期臨床上兩種藥物的使用量逐漸減少，此時(shí)大部分患者對(duì)該藥的耐藥性維持在基本水平無變化。青霉素類藥物是出現(xiàn)較早的一類抗生素，臨床使用范圍較為廣泛，大部分患者剛開始對(duì)該類藥物存在一定的抗藥性，隨著青霉素用量的逐漸增加，其耐藥率也逐漸升高，高達(dá)85%，說明肺炎克雷伯菌對(duì)青霉素的耐藥性已達(dá)到較為嚴(yán)重的程度。本研究結(jié)果表明，肺炎克雷伯菌耐藥性與喹諾酮類、青霉素類、第三代頭孢菌素類、β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑藥物呈正相關(guān)，與第四代頭孢菌素類藥物呈負(fù)相關(guān)，提示肺炎克雷伯菌耐藥性與抗菌藥物的使用強(qiáng)度即AUD之間有一定的相關(guān)性。AmpC酶對(duì)于廣譜β內(nèi)酰胺類抗生素、第三代頭孢菌素類藥物具有一定的耐藥性，AmpC酶的量大量增多，導(dǎo)致對(duì)此類藥物的耐藥性增高，該耐藥性不能被β內(nèi)酰胺酶抑制劑抑制，故肺炎克雷伯菌對(duì)β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑藥物與第三代頭孢菌類藥物出現(xiàn)耐藥性，本研究與謝思[19]、孫曉紅等[20]研究結(jié)果相似。質(zhì)粒攜帶喹諾酮類藥物耐藥相關(guān)基因A（qnrA）、qnrB、qnrC基因?qū)τ趒nr蛋白進(jìn)行編碼，該蛋白能導(dǎo)致菌株對(duì)喹諾酮類藥物的敏感性降低，出現(xiàn)較低水平的喹諾酮類藥物的耐藥性[21]。由于細(xì)胞膜上某些與抗生素結(jié)合的靶蛋白發(fā)生改變，該蛋白與抗生素的親和力降低，青霉素不能與之正常結(jié)合，導(dǎo)致肺炎克雷伯菌對(duì)青霉素的耐藥性逐漸增強(qiáng)[22]。肺炎克雷伯菌通過以上幾種耐藥途徑增加了對(duì)抗菌藥物的耐藥性。

綜上所述，肺炎克雷伯菌的耐藥性與抗菌藥物的使用量密切相關(guān)，抗菌藥物的耐藥性隨著抗菌藥物的使用量增加逐漸增強(qiáng)，臨床上應(yīng)合理使用抗菌藥物，優(yōu)先使用敏感性較強(qiáng)的藥物，同時(shí)隨時(shí)監(jiān)測(cè)藥物的耐藥率，隨時(shí)更換抗菌藥物，提高抗菌藥物的有效利用率。

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（收稿日期：2019-11-18? 本文編輯：李亞聰）