基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)闡述青風(fēng)藤對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制

丁文聰 韓隆胤 錢凱 林昌松

[摘要] 目的 通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究青風(fēng)藤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的藥理機(jī)制，為RA的臨床治療提供理論依據(jù)。 方法 檢索時(shí)間為建庫(kù)至2018年12月，基于TCMSP、TCMID數(shù)據(jù)庫(kù)搜集青風(fēng)藤成分及靶點(diǎn)，通過(guò)Cytoscape軟件構(gòu)建成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò);通過(guò)TTD、Drug Bank數(shù)據(jù)收集RA相關(guān)靶點(diǎn)，在STRING數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建靶點(diǎn)互作（PPI）網(wǎng)絡(luò)。在Genomics數(shù)據(jù)庫(kù)分析藥物和疾病共有靶點(diǎn)，并利用Cytoscape軟件中Cluego插件分析共同靶點(diǎn)的信號(hào)通路，最后構(gòu)建成分-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)圖并分析。 結(jié)果 青風(fēng)藤發(fā)揮治療RA的成分可能是拉茲馬寧堿、千金藤啶堿、青藤堿等;發(fā)揮治療作用的靶點(diǎn)可能包括Jun激酶（JUN）、維甲酸X受體（RXRA）、過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ（PPARG）等;關(guān)鍵作用通路包括PPAR通路、脂代謝調(diào)控、PTEN基因轉(zhuǎn)錄、核細(xì)胞受體及轉(zhuǎn)錄等13條。 結(jié)論 青風(fēng)藤通過(guò)多組分、多靶點(diǎn)、多通路發(fā)揮鎮(zhèn)痛消炎、減輕骨破壞等作用，對(duì)RA的治療具有一定的價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);青風(fēng)藤;類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;成分-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)圖

[中圖分類號(hào)] R593.22? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）06（b）-0015-06

Mechanism of Caulis Sinomenii on rheumatoid arthritis based on network pharmacology

DING Wencong1，2? ?HAN Longyin2? ?QIAN Kai2? ?LIN Changsong1

1.Department of Rheumatology and Immunology， the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou? ?510000， China; 2.the First Clinical School， Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou? ?510000， China

[Abstract] Objective To explore the pharmacological mechanism of Caulis Sinomenii in the treatment of rheumatoid arthritis （RA） through network pharmacology， and to provide theoretical basis for the clinical treatment of RA. Methods The retrieval time was from the establishment of the database to December 2018. Based on the TCMSP and TCMID database， the components and targets of Caulis Sinomenii were collected， and the component-target network was constructed through the software of Cytoscape. RA related targets were collected through TTD and Drug Bank data， and the target interaction （PPI） network was constructed in the STRING database. The common target of drugs and diseases was analyzed in Genomics database， and the signal pathway of common target was analyzed by using Cluego plugin in the software of Cytoscape. Finally， the component-target-pathway network diagram was constructed and analyzed. Results The therapeutic components of Caulis Sinomenii in the treatment of RA might be 16-epi-Isositsirikine， Stepholidine， Sinomenine， etc.; the therapeutic targets might include Jun proto-oncogene （Jun）， Retinoid X receptor alpha （RXRA）， peroxisome proliferative activated receptor gamma （PPARG）， etc.; the key pathways included PPAR pathway， lipid metabolism regulation， PTEN gene transcription， nuclear cell receptor and transcription， etc.. Conclusion Caulis Sinomenii can relieve pain and inflammation and reduce bone destruction through multi components， multi targets and multiple pathways， which has a certain value for the treatment of RA.

[Key words] Network pharmacology; Caulis Sinomenii; Rheumatoid arthritis; Component-target-pathway network diagram

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種常見(jiàn)的能引起嚴(yán)重畸形的慢性全身性結(jié)締疾病，它除累及多個(gè)關(guān)節(jié)外，還可侵犯全身各處的結(jié)締組織[1]。西醫(yī)治療對(duì)病情的緩解和改善有一定作用，但遠(yuǎn)期療效和副作用有待觀察。較多文獻(xiàn)及古籍對(duì)中草藥治療RA都有記載，效果較好且副作用小。青風(fēng)藤化學(xué)成分包含青藤堿、千金藤啶堿、木蘭堿、尖防己堿等，具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用[2]。但其具體的活性物質(zhì)基礎(chǔ)及藥理作用分子機(jī)制仍不明確。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥活性成分群及作用靶點(diǎn)、作用機(jī)制、組方規(guī)律、新適應(yīng)證及新活性化合物等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。本文基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)闡述青風(fēng)藤對(duì)RA的作用機(jī)制，為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 青風(fēng)藤活性成分及靶點(diǎn)篩選

檢索時(shí)間為建庫(kù)至2018年12月，以“青風(fēng)藤”為關(guān)鍵詞，通過(guò)檢索中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（TCMSP）（http：//lsp.nwsuaf.edu.cn/tcmsp.php）搜集青風(fēng)藤所有化學(xué)成分。根據(jù)藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和外排（ADME），以口服生物利用度（OB）≥30%、類藥性（DL）≥0.18為條件，篩選出青風(fēng)藤活性成分;將選取的活性成分通過(guò)Drug Bank、TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.drugbank.ca/）進(jìn)行靶點(diǎn)基因篩選，并通過(guò)Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.uniprot.org/）校正基因信息。

1.2 RA靶點(diǎn)搜集

使用Drug Bank數(shù)據(jù)庫(kù)及TTD數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//db.idrblab.org/ttd/）檢索RA有關(guān)靶點(diǎn)。使用Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)規(guī)范基因信息，研究物種為“Human”，在檢索結(jié)果中刪除重復(fù)的靶點(diǎn)，即得到RA發(fā)病機(jī)制中有關(guān)的靶點(diǎn)。

1.3 靶點(diǎn)蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)（PPI）構(gòu)建

將青風(fēng)藤治療RA的預(yù)測(cè)靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//string-db.org/），設(shè)置研究物種為“Homo sapiens”（人類），最低相互作用評(píng)分為中等可信度（0.4～0.7），隱藏離散靶點(diǎn)，其他參數(shù)保留默認(rèn)值，得到PPI網(wǎng)絡(luò)。最后，利用R腳本對(duì)STRING數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取的靶點(diǎn)之間的相互作用進(jìn)行計(jì)數(shù)排序，從而得出疾病的核心靶點(diǎn)。

1.4 青風(fēng)藤“成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)”

將青風(fēng)藤成分和靶點(diǎn)導(dǎo)入可視化軟件Cytoscape（http：//cytoscapeweb.cytoscape.org/）中，構(gòu)建青風(fēng)藤成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治?。靶點(diǎn)度值是拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)中的重要參數(shù)之一，表示網(wǎng)絡(luò)與節(jié)點(diǎn)連接的路徑數(shù)，可用于評(píng)估青風(fēng)藤成分和靶點(diǎn)的重要性。

1.5 共同靶點(diǎn)篩選

通過(guò)Genomic（http：//bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/）數(shù)據(jù)庫(kù)，取成分靶點(diǎn)與RA靶點(diǎn)交集，得到青風(fēng)藤和RA的共有靶點(diǎn)。

1.6 “成分-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)”建設(shè)與分析

采用Cytoscape軟件中ClueGO插件進(jìn)行KEGG信號(hào)通路富集分析，構(gòu)建成分-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)圖，并使用網(wǎng)絡(luò)分析工具明確重要成分、靶點(diǎn)和路徑。

2 結(jié)果

2.1 RA靶點(diǎn)排列

通過(guò)對(duì)Drug Bank和TTD數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，分別收集到161個(gè)和100個(gè)靶點(diǎn)，合并后共獲得241個(gè)靶點(diǎn)。根據(jù)節(jié)點(diǎn)的Degree得到度值相關(guān)靶點(diǎn)排列。見(jiàn)表1。

2.2 青風(fēng)藤成分及靶點(diǎn)

通過(guò)TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)，根據(jù)設(shè)置的ADME條件，青風(fēng)藤中包含7個(gè)成分和118個(gè)靶點(diǎn)，主要活性成分見(jiàn)表2。

2.3 中藥“成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)”

2.3.1 PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建? 為明確青風(fēng)藤中靶蛋白的相互作用，將上述通過(guò)篩選得到的靶蛋白在STRING平臺(tái)構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)模型，見(jiàn)圖1。

2.3.2 成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建? 成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖2，總共有67個(gè)節(jié)點(diǎn)和118條邊，平均Degree為1.76。排名前4的4種成分是拉茲馬寧堿、千金藤堿、β-谷甾醇和青藤堿。Degree排名前5的靶點(diǎn)為核受體輔激活因子2（NCOA2）、PPARG、前列腺素G/H合成酶1（PTGS1）、PTGS2、磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亞基，γ同種型（PIK3CG）。

2.4 疾病和成分共同靶點(diǎn)的篩選

通過(guò)Genomics數(shù)據(jù)庫(kù)收集中藥和疾病的共同靶點(diǎn)，共3個(gè)（JUN、RXRA、PPARG），見(jiàn)圖3。

2.5 Cluego通路分析

通過(guò)“Cluego插件”中的KEGG、REACTOM、Wiki-Pathways數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選出5個(gè)類別和16條信號(hào)路徑，見(jiàn)圖4。其中，大多數(shù)富集于PPAR通路、脂代謝調(diào)控的通路上，而與RA存在較大關(guān)系的信號(hào)通路可能有PPAR通路、脂代謝調(diào)控、PTEN基因轉(zhuǎn)錄、核細(xì)胞受體與轉(zhuǎn)錄等13條，見(jiàn)表3。

2.6 成分-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析

將“2.1”～“2.5”結(jié)果導(dǎo)入Cytoscape軟件構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)，見(jiàn)圖5。利用網(wǎng)絡(luò)分析工具篩選出可能發(fā)揮治療作用的重要成分、靶點(diǎn)和通路。從圖中可知，青風(fēng)藤重要的成分很可能是拉茲馬寧堿、千金藤啶堿、β-谷甾醇;重要的靶點(diǎn)很可能有JUN、RXRA、PPARG;重要的通路很可能是PPAR通路、脂代謝調(diào)控、PTEN基因轉(zhuǎn)錄、核細(xì)胞受體及轉(zhuǎn)錄等多條通路。

3 討論

根據(jù)PPI網(wǎng)絡(luò)分析，JUN、RXRA、IL-6、PPARG等可能為RA關(guān)鍵靶點(diǎn)。研究表明，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)與RA發(fā)病密切相關(guān)。PPARG與RA炎性因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）表達(dá)相關(guān)，可能與RANK/OPG系統(tǒng)介導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成及活化來(lái)抑制RA骨破壞相關(guān)[3]。IL-6在活動(dòng)期RA患者血清和受累關(guān)節(jié)的滑液中濃度升高，高濃度的IL-6可誘導(dǎo)血管翳的形成，激活破骨細(xì)胞，使破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞關(guān)系失調(diào)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)骨破壞[4]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，RA患者的炎癥活性、貧血和生理功能可能與脂蛋白的代謝有關(guān)[5]。已證實(shí)JUN參與細(xì)胞凋亡、增殖、代謝、運(yùn)動(dòng)和其他細(xì)胞生命過(guò)程，其功能障礙被認(rèn)為與多種疾病和病理?yè)p害密切相關(guān)[6]。

根據(jù)中藥“成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)”分析，關(guān)鍵成分可能為拉茲馬寧堿、千金藤啶堿、β-谷甾醇和青藤堿。青藤堿具有顯著的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗炎、抗癌、促組胺釋放、降血壓、降糖及抗心律失常等藥理作用[7]，其通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子的活性抑制樹突狀細(xì)胞的成熟和協(xié)同刺激分子的表達(dá)，影響其激活T細(xì)胞的功能而達(dá)到治療RA的作用[8]。林明珠等[9]研究表明，β-谷甾醇與體內(nèi)的IL-6水平相關(guān)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，對(duì)于RA的疾病活動(dòng)有直接的聯(lián)系。金國(guó)章[10]研究表明，千金藤啶堿可以激活大腦中的抗痛覺(jué)調(diào)制系統(tǒng)，抑制脊髓背角通過(guò)下行通路傳遞疼痛信息，發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛的生理活性。此外，核心靶點(diǎn)可能是NCOA2、PPARG、PIK3CG、PTGS1、PTGS2。有研究表明，PIK3CG通路可以抑制家族性地中海熱患者炎性反應(yīng)[11]。PTGS1、PTGS2在體內(nèi)炎性反應(yīng)中起重要作用，臨床使用非甾體抗炎藥物通過(guò)抑制前列腺素環(huán)氧合酶和防止花生四烯酸轉(zhuǎn)化來(lái)發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用[12]。

結(jié)果表明，PPAR通路和脂質(zhì)代謝調(diào)控通路中的大多數(shù)基因均顯著富集。目前的研究表明，與RA相關(guān)的信號(hào)通路很可能有PPAR通路、脂代謝調(diào)控、PTEN基因轉(zhuǎn)錄、核細(xì)胞受體等13條。脂代謝調(diào)控的通路在RA的炎癥進(jìn)程中有重要地位，其中白色脂肪組織（WAT）不僅是人體脂肪的儲(chǔ)備，在維持人體內(nèi)環(huán)境平衡方面起著重要作用，人體的WAT還產(chǎn)生50多種脂肪因子，通過(guò)內(nèi)分泌和旁分泌的方式參與人體的各種病理生理過(guò)程[13]。脂代謝過(guò)程亦調(diào)控著瘦素的分泌，瘦素可促進(jìn)Th1細(xì)胞的活性而抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的增殖[14]。實(shí)驗(yàn)證明，脂聯(lián)素能促進(jìn)RA患者成骨細(xì)胞分泌更多的促炎因子，從而刺激破骨細(xì)胞分泌白介素-8（IL-8）以增加骨質(zhì)破壞。脂聯(lián)素促進(jìn)破骨細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的表達(dá)，這有助于基質(zhì)降解[15]。內(nèi)臟脂肪素可以刺激CD14+單核細(xì)胞，通過(guò)MEK1和p38信號(hào)通路分泌IL-6、IL-1β、TNF-α，并刺激淋巴細(xì)胞增殖，促進(jìn)炎癥指標(biāo)的升高[16]。不同于基因富集的通路，PTEN亦在抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡中起著關(guān)鍵作用。研究表明，RA患者中成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞（RA-FLS）中的PTEN呈低表達(dá)，可能造成下游Akt（Thr308）磷酸化水平上升，并引起大鼠RA FLS中的Akt磷酸化水平下降，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子產(chǎn)生減少，F(xiàn)LS凋亡增加，減輕炎癥環(huán)境[17]。另有研究表明，孤兒核受體γt（RORyt）是Th17細(xì)胞特異性的一種轉(zhuǎn)錄因子，可有效調(diào)控白介素-17（IL-17）的分泌[18]。在RA進(jìn)展中，Th17細(xì)胞是CD4+輔助T細(xì)胞亞型，不同于Th1和Th2細(xì)胞亞型，可產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子IL-17[19]。此外，RA的發(fā)病與破骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等凋亡過(guò)程密切相關(guān)[20]。其中破骨細(xì)胞在RA骨破壞的病理過(guò)程中起關(guān)鍵作用，多種細(xì)胞因子參與破骨細(xì)胞的形成和活化[21]。

綜上所述，青風(fēng)藤治療RA的藥理學(xué)機(jī)制是通過(guò)多組分、多靶點(diǎn)、多通路實(shí)現(xiàn)其鎮(zhèn)痛消炎、減輕骨破壞的目標(biāo)，從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)上更加證實(shí)青風(fēng)藤治療RA具有一定的價(jià)值。

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（收稿日期：2020-01-06? 本文編輯：李亞聰）