氨甲環(huán)酸對(duì)于合并致VTE形成高危并存疾病患者行全髖關(guān)節(jié)置換的安全性和有效性研究*

海洋 岳辰△ 劉又文** 康鵬德

（1.河南省洛陽正骨醫(yī)院河南省骨科醫(yī)院髖部損傷中心，河南洛陽 471000；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院骨科，成都 610041）

氨甲環(huán)酸（tranexamic acid,TXA）是一種人工合成的抗纖溶藥，能夠阻抑纖溶酶及纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合，降低纖溶系統(tǒng)活性，達(dá)到止血及減少出血的目的[1-3]。近年來，大量研究已證實(shí)TXA 能有效減少全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty,THA）圍手術(shù)期出血量并降低輸血率，且不增加圍手術(shù)期靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolic events,VTE）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4-7]。TXA 已成為關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期血液管理最為重要的措施之一[8-11]。

國內(nèi)外相關(guān)研究幾乎均排除了合并VTE 形成高危并存疾病患者，如并存VTE、心肌埂死病史的患者，而此類患者在THA 患者中并不少見。更為重要的是，大多數(shù)并存疾病為心腦血管意外相關(guān)疾病[12-14]，對(duì)于合并此類并存疾病的患者而言，最大程度地減少THA 圍手術(shù)期失血，從而降低血流動(dòng)力學(xué)驟變及嚴(yán)重貧血導(dǎo)致的相關(guān)并存疾病復(fù)發(fā)，是提高患者圍術(shù)期安全性的重要措施[15]。因此，TXA 在此類患者中的安全性及有效性值得進(jìn)一步研究。

通過大量文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，僅發(fā)現(xiàn)一項(xiàng)針對(duì)美國人群的相關(guān)研究[15]，研究回顧了402 例髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，認(rèn)為靜脈TXA 對(duì)合并VTE 形成高危并存疾病的患者安全有效，但需要更多研究給出確定性結(jié)論。目前尚未發(fā)現(xiàn)針對(duì)亞洲人群，尤其是中國人群的報(bào)道。本研究的目的是評(píng)估靜脈及局部應(yīng)用TXA 對(duì)于合并VTE 形成高危并存疾病患者行THA 的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，定義7 種術(shù)前并存疾病為術(shù)后VTE 風(fēng)險(xiǎn)的高危獨(dú)立因素[12-15]，包括術(shù)前合并VTE 病史、心肌梗死病史、腦梗死病史、短暫性缺血發(fā)作病史、慢性心功能不全、冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后。納入標(biāo)準(zhǔn)：存在一種或多種上述并存疾病的初次單側(cè)THA 病例被納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①半髖置換、同期雙側(cè)THA 及髖關(guān)節(jié)翻修患者；②術(shù)前下肢血管彩超示深靜脈血栓形成（deep ve‐nous thrombosis,DVT）患者。

回顧性分析河南省骨科醫(yī)院髖部損傷中心數(shù)據(jù)庫2008年1月至2018年4月收治的8265例初次THA患者的資料，最終納入815例合并致VTE 形成高危并存疾病的初次單側(cè)THA 患者。未接受TXA 的315 例對(duì)照組，接受靜脈TXA 的221 例為靜脈組，接受局部TXA 的279 例為局部組。術(shù)前僅合并1 項(xiàng)VTE 高危并存疾病的病例以SPC（single preoperative comorbidi‐ty）表示；同時(shí)合并2 項(xiàng)及以上VTE 高危并存疾病的病例以CPC（combined preoperative comorbidities）表示，除對(duì)照組中2 例同時(shí)合并3 項(xiàng)高危并存疾病的病例，其他均為2項(xiàng)。三組基線資料比較見表1。

1.2 TXA的用法

局部應(yīng)用TXA 的方法為術(shù)中應(yīng)用1～2 g TXA 液浸泡紗布，術(shù)中全程（重點(diǎn)為磨銼髖臼及股骨擴(kuò)髓后）應(yīng)用上述紗布止血，另外關(guān)閉切口后自引流管逆行注入1 g TXA。靜脈應(yīng)用TXA 的方法為術(shù)前5～10 min靜脈滴注1 g TXA，部分患者首次應(yīng)用3 h后再次應(yīng)用1 g TXA。所有病例均安置血漿引流管一根。若局部應(yīng)用TXA，則引流管關(guān)閉1～4 h 后打開，若無特殊情況，所有引流管均于術(shù)后第2 日清晨拔除。術(shù)后根據(jù)體重（kg）給予3000～5000 IU 的低分子肝素進(jìn)行抗凝治療，首次給藥時(shí)間為術(shù)后8～10 h，之后每日1 次持續(xù)至出院。所有患者術(shù)后應(yīng)用雙下肢間歇加壓充氣治療輔助預(yù)防DVT 至術(shù)后7 d。出院后，患者（2009 年3 月之后收治）應(yīng)用利伐沙班預(yù)防VTE至術(shù)后35 d。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

本研究中VTE 包括DVT 及肺栓塞（pulmonary embolism,PE）。所有患者均進(jìn)行出院前下肢血管彩超檢查，以評(píng)估DVT 情況。同時(shí)以腘窩為分界，將腘窩近端發(fā)生的DVT 定義為下肢近端DVT（proximal DVT,PDVT），反之則定義為下肢遠(yuǎn)端DVT（distal DVT,DDVT）。當(dāng)患者出現(xiàn)氧飽和度＜95%，心率＞100次/分，并出現(xiàn)不可解釋的呼吸困難、胸痛，則懷疑PE[16]，并以CT 肺血管造影（CT pulmonary angiography,CTPA）結(jié)果為最終診斷標(biāo)準(zhǔn)。

表1 三組基線資料比較

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 安全性結(jié)果

對(duì)照組、靜脈組和局部組分別有27例（8.6%）、17例（7.7%）、22例（7.9%）發(fā)生VTE事件，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

對(duì)照組VTE 27 例，其中DVT 25 例（PDVT 8 例，DDVT 17 例），PE 2 例。靜脈組VTE 17 例，均為DVT（PDVT 4 例，DDVT 13 例）。局部組VTE 22 例，其中DVT 21 例（PDVT 6 例，DDVT 15 例），PE 1 例。組間DVT（PDVT 和DDVT）及PE 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

以術(shù)前合并高危并存疾病數(shù)量（SPC 或CPC）為基礎(chǔ)進(jìn)行分層分析，SPC 和CPC 亞組間DVT 及PE 發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.2 有效性結(jié)果

對(duì)照組中91例共輸注160個(gè)單位的紅細(xì)胞，輸血率為28.9%；靜脈組中26例共輸注36個(gè)單位的紅細(xì)胞，輸血率為11.8%；局部組中44例共輸注62個(gè)單位的紅細(xì)胞，輸血率為15.8%。與對(duì)照組相比，靜脈組和局部組輸血率明顯較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表4）；靜脈組與局部組輸血率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

有THA 手術(shù)指征、需要THA 緩解疼痛和改善畸形，但術(shù)前同時(shí)合并VTE 形成高危并存疾病的患者并不少見。TXA 能有效減少髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期的失血量，降低輸血率，已成為關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期血液管理的首選藥物[4-9]。幾乎所有文獻(xiàn)均排除了術(shù)前合并VTE 形成高危并存疾病的患者，因此在此類患者中應(yīng)用TXA 的安全性尚不明確。本研究結(jié)果初步表明，對(duì)于術(shù)前合并VTE 高危并存疾病的患者，靜脈及局部TXA 均不增加THA 圍手術(shù)期VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且能有效降低圍手術(shù)期輸血率，TXA 對(duì)于此類患者的THA術(shù)中應(yīng)用安全有效。

TXA 在一般患者髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用的有效性和安全性已得到充分證實(shí)，但對(duì)于本研究所提出的特殊類型的人群，大多數(shù)骨科醫(yī)師尚存疑慮。TXA 減少手術(shù)出血的主要機(jī)理是通過一系列反應(yīng)減少纖溶酶原的激活程度，從而減少纖維蛋白降解，進(jìn)而抑制已形成的凝血塊溶解，以達(dá)到減少出血的目的[17]。TXA 是抑制已形成的凝血塊溶解而止血，而非促進(jìn)形成新的凝血塊，理論上解釋了TXA 良好的安全性。相關(guān)共識(shí)中并未否定對(duì)特殊人群應(yīng)用TXA，而明確指出應(yīng)參考藥物說明或《中國藥典》[18]。根據(jù)TXA 的藥物說明，除TXA 過敏外尚無其他禁忌證，而對(duì)本研究提到的特殊人群僅為“慎用”。如本研究前言部分所述，大部分此類患者是術(shù)前合并心腦血管意外病史的患者，TXA 良好的止血效果能有效減少此類患者圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)驟變，減少圍手術(shù)期嚴(yán)重貧血導(dǎo)致的相關(guān)并存疾病復(fù)發(fā)，使患者圍手術(shù)期更加穩(wěn)定、安全[15]。本研究針對(duì)中國患者，結(jié)果與國外僅有的一項(xiàng)針對(duì)美國此類患者應(yīng)用靜脈TXA 的研究結(jié)果一致，同時(shí)本研究加入局部組，首次證實(shí)了此類患者局部應(yīng)用TXA的安全性和有效性。

表2 三組安全性結(jié)果比較［n（%）］

表3 三組安全性結(jié)果的分層比較［n（%）］

表4 三組有效性結(jié)果比較

本研究所設(shè)定的7 種術(shù)前并存疾病由大量高質(zhì)量文獻(xiàn)中的確定性結(jié)論得出[12-14]，但所納入的相關(guān)術(shù)前并存疾病可能并不全面。部分研究認(rèn)為高血壓、冠心病、糖尿病等可能增加術(shù)后VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但結(jié)論尚存明顯爭議，故本研究并未納入[14,19,20]。同時(shí)，針對(duì)蛋白C、蛋白S 缺乏等明確的VTE 形成高風(fēng)險(xiǎn)并存疾病，由于中國的診斷率極低，因此也未納入。

本研究采用回顧性研究的方法，證據(jù)等級(jí)低于前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，這是本研究不可避免的局限性之一。另外，由于本研究并未納入所有可能的相關(guān)并存疾病，因此本研究的結(jié)論僅證實(shí)TXA 在合并本研究所納入的7 種相關(guān)并存疾病的THA 患者中應(yīng)用安全、有效。本研究的樣本量充足，結(jié)果的可信度高。由于國內(nèi)尚缺乏相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，故本研究對(duì)于術(shù)前合并致VTE 高危并存疾病的THA 患者應(yīng)用TXA具有較強(qiáng)的臨床指導(dǎo)價(jià)值。