Holmes震顫臨床特征與診治分析

呂心煌，洪倩，童秋玲，李靜，張揚，陳為安

（溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江 溫州 325015）

Benedikt于1889年首次描述了中腦梗死繼發(fā)的震顫，直到1904年由Holmes首次命名為Holmes震顫（Holmes tremor，HT）[1]，表現(xiàn)為靜止性、動作性和姿勢性震顫，震顫頻率在3～4 Hz，在保持一定姿勢或運動時加重。HT曾被稱為紅核、中腦或丘腦震顫，因其他部位的病灶可以誘發(fā)典型的臨床表現(xiàn)，以及紅核實驗性病灶未能誘發(fā)持續(xù)的震顫，這些術語已不再使用。HT是一種癥狀性震顫，影像學檢查通常顯示存在相應責任病灶，如腦卒中、外傷、腫瘤、脫髓鞘病變等，在少數(shù)情況下可以沒有對應病灶而存在震顫[2]。HT臨床罕見，目前國內(nèi)外大多為個案報道。因此，我們回顧性分析了溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院診療的6例HT患者的臨床資料，總結病因、臨床表現(xiàn)、病灶定位以及對治療的反應，旨在提高廣大臨床醫(yī)師對該病的認識和診療水平。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2015年9月至2018年6月溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院及門診確診的6例HT患者。入選標準根據(jù)國際運動障礙協(xié)會于1998年制定的震顫共識為依據(jù)[3]：①可以表現(xiàn)為意向性、靜止性的不規(guī)律震顫，也可表現(xiàn)姿勢性震顫；②震顫頻率為低頻，通常＜4.5 Hz；③起病為遲發(fā)性，通常在原發(fā)病后4周至2年內(nèi)起病。排除標準：①明確診斷為帕金森病、帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征、特發(fā)性震顫等疾病；②影像學如頭顱CT、頭顱MRI未發(fā)現(xiàn)明確病灶者。本研究由溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 方法

1.2.1 病例資料：收集6例患者的臨床資料，對性別、原發(fā)病發(fā)病年齡、震顫發(fā)作潛伏期、原發(fā)病病灶部位、HT的特點、伴隨癥狀等進行分析。

1.2.2 神經(jīng)影像學檢查：6例患者均在震顫出現(xiàn)后行頭顱CT檢查，并行頭顱MRI檢查，其中腦出血后患者予SWI序列檢查[4]。根據(jù)影像表現(xiàn)，病灶部位分為腦干、丘腦、小腦及非丘腦幕上病變。

1.2.3 治療及療效判定：根據(jù)患者的臨床及視頻資料按Fahn-Tolosa-Marin震顫評定量表（Fahn-Tolosa-Marin tremor rating scale，TRS）[5]，由2位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對患者的震顫嚴重程度進行評分（0～144分），分值越高，震顫程度越重。根據(jù)患者病情情況，均給予左旋多巴（多巴絲肼片）單藥或聯(lián)合用藥治療，并根據(jù)治療前后視頻資料進行治療后分值療效判定。TRS總分為0表示無功能障礙，0～34分為輕度功能損害，35～71分為中度功能損害，72～107分為顯著的功能損害，108～144分為嚴重的功能損害。本研究定義藥物治療后較治療前評分改善10%以下為治療無效，10%～24%為輕度緩解，25%～49%為中度緩解，50%～100%明顯緩解[6]。

2 結果

2.1 一般資料 6例患者中男4例，女2例。原發(fā)疾病發(fā)病年齡為14～67歲。發(fā)病至震顫發(fā)作的中位潛伏期為2個月（14 d～8個月）?；颊呔灾w震顫為來診主訴，并且通過病史、查體及輔助檢查，排除帕金森病、帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征、特發(fā)性震顫等疾病。見表1。

2.2 臨床表現(xiàn) 6例患者中，以病灶對側上肢震顫4例，病灶對側上下肢震顫1例，雙側上肢震顫1例。震顫均表現(xiàn)靜止性、動作性及意向性震顫，4例肢體近端與遠端震顫幅度相似，2例表現(xiàn)肢體遠端為主的震顫。所有患者至少有1個伴隨的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與體征，偏癱4例，共濟失調(diào)3例，偏身感覺減退3例，肌張力障礙2例，運動遲緩/僵硬2例，其中病例6患者出現(xiàn)與原發(fā)病相關的第III、第IV、第VI對神經(jīng)不完全性麻痹，表現(xiàn)雙側眼球各方向活動不充分，并在后續(xù)隨訪中出現(xiàn)構音障礙及軟腭陣攣。見表1。

2.2.1 典型病例1：患者，男性，50歲，左中腦出血20余天后出現(xiàn)右上肢震顫，表現(xiàn)為靜止性及意向性震顫，頻率約3 Hz，遠近端震顫幅度一致，注意力集中時癥狀加重，反之癥狀減輕，伴右上肢肌張力增高，動作遲緩。頭顱MRI-SWI序列提示：左丘腦、中腦含鐵血黃素沉積（見圖1）。在隨后4年的隨訪中，癥狀一直局限于右上肢，伴右上肢動作遲緩，肌張力增高。不伴有嗅覺減退、便秘、睡眠障礙、抑郁等常見帕金森病非運動癥狀。

2.2.2 典型病例2：患者，男性，67歲，入院時表現(xiàn)雙側眼外肌麻痹，行走及站立不能。頭顱MRI提示中腦病灶，彌散相高信號，考慮腦梗死（見圖2）。32 d后患者出現(xiàn)右側上下肢震顫，近端與遠端震顫幅度相似，表現(xiàn)為靜止性及意向性震顫，頻率約4 Hz，通過病史、查體及輔助檢查，排除其余震顫相關疾病后診斷為HT。腦梗死8個月后出現(xiàn)構音不清，吞咽困難，軟腭陣攣，復查頭顱MRI平掃可見FLAIR序列示雙側下橄欖核肥大變性（見圖2）。

2.3 病因與影像學表現(xiàn) 6例患者中最常見病因為腦卒中，其中高血壓性腦出血2例，海綿狀血管瘤伴出血1例，大動脈粥樣硬化性腦梗死1例，外傷性腦損傷1例，視神經(jīng)脊髓炎譜系病1例。所有患者均行頭顱MRI檢查：病例1示左丘腦、中腦陳舊性出血灶；病例2中腦梗死；病例3示橋腦海綿狀血管瘤伴出血；病例4表現(xiàn)右丘腦與中腦陳舊出血灶；病例5腦外傷表現(xiàn)基底節(jié)區(qū)、丘腦、中腦、橋腦及小腦多發(fā)損傷；病例6視神經(jīng)脊髓炎譜系病，表現(xiàn)左側腦室旁及中腦、丘腦病灶。6例患者中腦受累5例，占83.3%；其次為丘腦4例，占66.7%。見表1。

2.4 治療及預后 6例患者均以左旋多巴（多巴絲肼片）作為起始治療，對單藥治療無效的患者，聯(lián)合氯硝西泮等藥物治療。6例患者中，藥物治療得到緩解的有5例。3例單用左旋多巴治療癥狀得到緩解，其中病例6視神經(jīng)脊髓炎譜系病者在給與左旋多巴300 mg/d治療后，震顫明顯緩解（TRS評分改善92.7%），幾乎完全控制；另2例在左旋多巴600 mg/d治療后，震顫幅度達中度緩解（TRS評分分別改善46.8%和39.6%）。另3例在左旋多巴劑量逐漸加至600 mg/d時，均未有治療效果，在聯(lián)合用氯硝西泮片后，其中2例癥狀明顯緩解，病例5腦外傷者在服用氯硝西泮片3 mg/d后震顫明顯緩解（TRS評分改善50.7%）；病例1在服用氯硝西泮片6 mg/d后，震顫幅度明顯緩解（TRS評分改善52.5%）；而病例2中腦梗死合并肥大性下橄欖核變性者，先后試用安坦片、普拉克索片、左乙拉西坦片等均無明顯療效（TRS評分改善6.3%）。所有患者因不同程度伴有感覺減退、共濟失調(diào)等，受累肢體功能均未能完全恢復正常。在隨后的3年隨訪中，3例規(guī)律復診，均存在療效減退現(xiàn)象，另3例失訪。見表1。

表1 6例HT患者的臨床、影像、治療及預后

圖2 病例2患者頭顱MRI圖像

3 討論

有關HT病因，相關研究報道均以腦血管病最為常見[7-8]，約占50%，其次為腦外傷約占20%，其他病因如腫瘤、脫髓鞘等約占30%。本組病例數(shù)較少，6例中腦血管病5例，亦顯示腦血管病為最主要病因。本組顯示病灶對側上肢震顫4例，病灶對側上下肢震顫1例，雙側上肢震顫1例，顯示病灶與震顫肢體有解剖對應性，且主要局限在上半身。震顫均表現(xiàn)靜止性、動作性及意向性震顫，4例肢體近端與遠端震顫幅度相似，2例表現(xiàn)肢體遠端為主的震顫。發(fā)病年齡與具體病因相關，各年齡段均可發(fā)生，無明顯傾向性。HT是一種癥狀性震顫，據(jù)文獻報道癥狀通常出現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)生后1～24個月[8]，本組6例患者發(fā)病至震顫發(fā)作的中位潛伏期為2個月（14 d～8個月）。相同的病因可以表現(xiàn)潛伏期差異巨大，有研究報道1例缺血性腦卒中，5年后出現(xiàn)HT；而另1例繼發(fā)于細菌性腦膜炎所致腦梗死患者，HT潛伏期長達19年[8]。

HT發(fā)病機制目前尚不明確，一般認為與多巴胺能黑質(zhì)-紋狀體通路和小腦-丘腦-皮質(zhì)或小腦齒狀核-紅核-下橄欖核通路受損有關[9-10]。目前“黑質(zhì)-紋狀體通路受損是引起HT的重要病因”這一推斷還存在著一定爭論，GAJOS等[7]對10例HT患者紋狀體的多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白成像檢查，雙側殼核、尾狀核對示蹤劑攝取的差異較小，僅病灶對側攝取略少；而REMY等[11]研究發(fā)現(xiàn)HT患者病側18F-多巴攝取顯著少于對側及健康對照組。不同研究差異明顯，可能與各研究所選擇的病例黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的破壞程度不同有關。

頭顱影像學檢查對于HT的責任病灶的明確非常重要，不同部位的原發(fā)病灶對其繼發(fā)的HT的部位及類型可能有所影響。但頭顱影像學檢查包括頭顱CT、MRI，對HT本身的診斷并沒有實際作用，不過，頭顱影像學檢查，對于排除其他疾病導致的震顫存在積極作用。同時，有學者認為[11]，PET-CT等可能可以發(fā)現(xiàn)同側殼核和尾狀核多巴攝取減少而有助于HT的診斷?？傊^顱影像學在疾病診斷等方面無法提供更多有效信息，但對于排除其他疾病導致的震顫可能有積極作用。

目前HT的內(nèi)科治療方案主要以藥物為主，但其總體治療效并不理想，且預后具有較大的個體化差異，鮮見有報道顯示有治愈的病例[12]。復方左旋多巴常用于HT的治療，療效各家報道不一，從無效到54.2%不等。GAJOS等[7]報道6例HT患者應用左旋多巴后，1例震顫中度改善，1例輕微改善，余4例無效。RAINA等[8]對歐美國家多中心在1996至2014年期間診治的29例HT患者進行的回顧性分析顯示：29例患者中，有24例應用左旋多巴治療，有54.2%的患者顯示有效。同時，研究表明左旋多巴的治療效果與使用劑量無關。本組6例，3例有效，顯示左旋多巴的療效與其劑量有一定相關性，待積累更多病例來驗證。RAINA等[8]認為左旋多巴的不同治療反應可能反映病理生理的異質(zhì)性，這可能與黑質(zhì)紋狀體中的多巴胺能神經(jīng)元的損害程度有關，其中損害程度重的患者，其左旋多巴治療無效，而損害程度輕的患者則顯示較好療效。其他治療藥物包括多巴胺受體激動劑、抗癲癇藥、中樞性膽堿能受體阻斷劑，療效各家報道不一[12]，本組中2例氯硝西泮顯示良好的治療效果。

對口服藥物無效的HT患者，近幾年有研究報道使用肉毒毒素注射治療，并取得滿意療效[13]，特別在超聲引導下進行精確定位注射治療，并可以在注射前后對震顫情況進行對比。RAINA等[8]對5例HT患者采用肉毒毒素注射治療后，有2例控制震顫的效果良好，其中1例療效持續(xù)大于8年。對于顱內(nèi)占位性病變，原發(fā)病灶切除可能使震顫終止。隨著功能神經(jīng)外科的發(fā)展，對于難冶性HT，丘腦腹中間核等核團毀損術、腦深部刺激術（deep brain stimulation，DBS）是較常選用的手術方式，相關研究報道其療效不錯[14-15]。由于DBS具有可逆性和可調(diào)節(jié)性，已逐步取代神經(jīng)核團毀損術。

總之，HT臨床少見，是一種癥狀性震顫，HT最常見的病因是血管性疾病，最常受累部位是中腦和丘腦，均合并原發(fā)病伴發(fā)的相關神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如偏癱和共濟失調(diào)等。治療上目前也沒有相應的指南及共識，多巴胺制劑雖然對HT患者的治療效果個體差異大，但目前仍首選多巴胺制劑，對于多巴胺制劑治療效果不佳的患者，可酌情聯(lián)用氯硝西泮治療，可能對震顫的控制有一定積極的作用。同時，對于藥物治療反應性差的HT患者，神經(jīng)核團毀損術和DBS也可能有不錯的療效。