名醫(yī)治療肺癌氣陰兩虛兼痰瘀毒結(jié)證用藥規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘研究

常佳婧，王晞星，何院生，高凌，孫建萍

1.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 晉中 030619；2.山西省中醫(yī)院，山西 太原 030001；3.山西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山西 太原 030024

肺癌為臨床常見惡性腫瘤。相關(guān)Meta 分析顯示，腫瘤常用治療方法（放化療和靶向治療）對(duì)提高肺癌的生存率較為有限[1-2]。中醫(yī)藥在提高肺癌患者生活質(zhì)量、延長生存時(shí)間、減輕放化療毒副反應(yīng)方面有較好效果[3-4]。國醫(yī)大師路志正、周仲瑛等認(rèn)為，肺癌常因虛致病，虛而生痰化瘀、痰瘀與癌毒膠結(jié)發(fā)為腫瘤，因此肺癌之證多虛實(shí)夾雜，虛證多見氣陰兩虛，實(shí)證多為癌毒、痰濁、瘀血、郁熱互結(jié)[5-6]。近年來，數(shù)據(jù)挖掘方法逐漸廣泛用于中醫(yī)用藥規(guī)律研究。本課題組收集名醫(yī)治療肺癌氣陰兩虛兼痰瘀毒結(jié)證醫(yī)案作為研究對(duì)象，挖掘名醫(yī)用藥經(jīng)驗(yàn)并發(fā)現(xiàn)新方，以期為提高臨床療效提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）建庫至2018 年12 月31 日收錄的文獻(xiàn)，采用高級(jí)檢索，“主題詞”輸入“肺癌”并含“治療”并含“名醫(yī)”或含“經(jīng)驗(yàn)”（模糊），得到中醫(yī)治療肺癌的期刊文獻(xiàn)291 條。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①全國或省級(jí)名醫(yī)治療肺癌的臨床效驗(yàn)用方；②內(nèi)服湯藥；③西醫(yī)診斷為肺癌；④同一醫(yī)家的經(jīng)驗(yàn)取最后發(fā)表者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①處方不完整的文獻(xiàn)；②外治法處方；③動(dòng)物、細(xì)胞等實(shí)驗(yàn)得出的處方；④綜述類、用藥規(guī)律研究類文獻(xiàn)；⑤治療肺癌單一癥狀的處方。

1.4 數(shù)據(jù)篩選與錄入

依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，人工查看全文，選擇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，在此基礎(chǔ)上挑選具有氣陰虧虛癥狀且存在痰濁、瘀血、熱毒等病理產(chǎn)物互結(jié)的病案。由于文獻(xiàn)中的證型名稱均不統(tǒng)一，為規(guī)范統(tǒng)計(jì)，本課題組將此類病案證型統(tǒng)一命名為氣陰兩虛兼痰瘀毒結(jié)證。最終選出符合條件的處方56 首，錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）“方劑管理”模塊中。一人錄入，兩人核對(duì)，確保數(shù)據(jù)無誤。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范

依據(jù)2015 年版《中華人民共和國藥典》[7]對(duì)所錄入的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，如“麥門冬”規(guī)范為“麥冬”，“生地”規(guī)范為“生地黃”，“大力子”“牛蒡”規(guī)范為“牛蒡子”等。

1.6 數(shù)據(jù)分析

使用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）“數(shù)據(jù)分析”模塊的“方劑分析”進(jìn)行藥物統(tǒng)計(jì)分析。①通過“頻次統(tǒng)計(jì)”對(duì)藥物按出現(xiàn)頻次由高到低排序。參照《中藥學(xué)》[8]將藥物按功效歸類，統(tǒng)計(jì)功效類別頻次。②通過“組方規(guī)律”中不同參數(shù)預(yù)讀，設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為14、置信度為0.9，得到最能體現(xiàn)藥物配伍規(guī)律的關(guān)聯(lián)規(guī)則。③通過“新方分析”，設(shè)置相關(guān)度為8、懲罰度為2，進(jìn)行熵層次聚類，得到新方。

2 結(jié)果

2.1 頻次分析

56 首處方共使用中藥236 味，用藥總頻次1265次。頻次≥9 的藥物有41 味（見表1），頻次≥30 的藥物為麥冬、黃芪、白花蛇舌草、白術(shù)、北沙參。

考慮到氣陰兩虛兼痰瘀毒結(jié)證的證型特點(diǎn)，為明確補(bǔ)氣及補(bǔ)陰藥的使用頻次，將補(bǔ)虛類藥物細(xì)分為補(bǔ)氣、補(bǔ)陰、補(bǔ)陽、補(bǔ)血4 個(gè)類別。最終得到藥物功效類別21 個(gè)，使用頻次較高的有清熱類、化痰止咳平喘類、補(bǔ)陰類、補(bǔ)氣類、活血化瘀類、利水滲濕類藥物，見表2。

表2 56 首治療肺癌氣陰兩虛兼痰瘀毒結(jié)證處方藥物功效類別

2.2 組方規(guī)律分析

設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為14，得到常用藥物組合65 條，包含16 味藥。其中頻次≥18 的2 味藥組合16 條，3味藥組合4 條。按頻次由高到低排序，前5 對(duì)為麥冬-黃芪、麥冬-北沙參、黃芪-白術(shù)、麥冬-白花蛇舌草、白術(shù)-茯苓，見表3。設(shè)置置信度為0.9，得到6 條關(guān)聯(lián)規(guī)則，主要集中在白術(shù)、北沙參、麥冬、桔梗、黨參、茯苓、浙貝母、甘草之間，其中“茯苓，北沙參→麥冬”置信度最高，見表4。關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖呈現(xiàn)16 味藥物的組合，藥物間兩兩連線共40 條，主要集中在白術(shù)、黃芪、茯苓、北沙參、麥冬、浙貝母、白花蛇舌草、甘草之間，見圖1。

表3 56 首治療肺癌氣陰兩虛兼痰瘀毒結(jié)證處方高頻藥物組合（頻次≥18）

表4 56 首治療肺癌氣陰兩虛兼痰瘀毒結(jié)證處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度≥0.9）

圖1 56 首治療肺癌氣陰兩虛兼痰瘀毒結(jié)證處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)（支持度個(gè)數(shù)≥14，置信度≥0.9）

2.3 新方分析

通過“新方分析”得到74 條核心組合。在此基礎(chǔ)上，經(jīng)復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析演化為核心組合Ⅰ、Ⅱ共14 對(duì)。見表5。進(jìn)一步通過無監(jiān)督的熵層次聚類，形成14 個(gè)新方，見表6、圖2。

表5 56 首治療肺癌氣陰兩虛兼痰瘀毒結(jié)證處方核心藥物組合

對(duì)新方中出現(xiàn)頻率較高的藥物研究發(fā)現(xiàn)，苦杏仁、蟾酥、玉竹等均有較好的抑制肺癌細(xì)胞生長作用[18-20]。新方1（蜂房，龜甲，白果，墨旱蓮，沒藥）、新方2（陳皮，半夏，蟾酥，玉竹，三棱）、新方3（陳皮，玉竹，蟾酥，重樓，紅花）可滋陰化痰解毒散瘀；新方4（苦杏仁，枳殼，桔梗，三七，紫草）、新方10（枳殼，膽南星，紫草，延胡索，三棱）可理氣化痰散瘀；新方5（苦杏仁，桑白皮，烏梅，白英，山慈菇）可清熱化痰止咳；新方6（苦杏仁，石斛，玉竹，地骨皮，天花粉）可養(yǎng)陰化痰清熱；新方7（黨參，茯苓，白術(shù)，神曲，麥芽，紫蘇子）可補(bǔ)氣消食；新方8（天冬，山藥，補(bǔ)骨脂，三棱）可補(bǔ)腎散瘀；新方9（紫菀，薏苡仁，款冬花，桃仁，蟾酥）可化痰散瘀解毒；新方11（生地黃，玄參，青蒿，地骨皮，石膏）可滋陰清熱；新方12（谷芽，藤梨根，柴胡，腫節(jié)風(fēng)）可理氣解毒消食；新方13（砂仁，前胡，柴胡，干姜）可理氣化濕；新方14（龍葵，蘆根，蛇莓，山豆根）可清熱解毒?？傮w分析，新方以補(bǔ)虛扶正、理氣化痰、解毒散瘀為主，利濕、消食為輔。

通過藥物組合及新方分析可以看出，肺癌氣陰兩虛兼痰瘀毒結(jié)證用藥以補(bǔ)虛為主，瀉實(shí)為輔。通過加強(qiáng)補(bǔ)益之力振奮肺脾腎功能，進(jìn)而扶助正氣，提高機(jī)體抗癌的能力。肺癌發(fā)生與癌毒關(guān)系密切，如熱毒明顯，應(yīng)清熱解毒；如癌毒與痰濁互結(jié)，需解毒化痰；如癌毒與瘀互結(jié)，則應(yīng)解毒散瘀。另外，可運(yùn)用蟲類藥走竄入絡(luò)，直達(dá)病所，解毒散結(jié)。痰飲雖為肺癌的常見證候，但由于氣陰兩虛證多表現(xiàn)為無痰、少痰，因此所用祛痰藥主要針對(duì)痰結(jié)所致的實(shí)質(zhì)性腫塊，所用化痰藥也多具有化痰散結(jié)之效，如浙貝母、半夏、薏苡仁、瓜蔞、山慈菇等?；鏊幊Ｅc化痰藥、補(bǔ)陰藥、補(bǔ)氣藥、理氣藥等組合使用，可協(xié)同消除癌腫。

綜上，名醫(yī)治療肺癌之氣陰兩虛兼痰瘀毒結(jié)證體現(xiàn)了“扶正不留邪、祛邪不傷正”的用藥理念。使用數(shù)據(jù)挖掘方法研究名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)，可直觀展現(xiàn)名醫(yī)的治療思路、藥物選擇及配伍規(guī)律，為臨床用藥和新方開發(fā)提供數(shù)據(jù)支持。