中醫(yī)證候研究切入點探討

高振，董競成

復旦大學附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結合科，復旦大學中西醫(yī)結合研究院，上海 200040

中醫(yī)證候是辨證論治的起點與核心，古醫(yī)籍關于“證”的內涵認識基本一致，但對其明確的概念卻尚未統(tǒng)一，以致相關概念表述有30 余條[1]。其原因概由對四診信息的綜合及“證”界定的認識是構建在個體判別基礎上，故而“證”缺乏統(tǒng)一客觀化的精確界定標準。早期如任應秋[2]認為:“中醫(yī)的證候決不同于現(xiàn)代醫(yī)學的癥狀，中醫(yī)的證候，完全是施治用藥的標準，而現(xiàn)代醫(yī)學的癥狀，不過是描寫病人的異常狀態(tài)，殊非診斷治療上的關鍵?！鼻夭碵3]也強調“從疾病過程中抽引出客觀的自身規(guī)律，務使求得癥狀和病因的統(tǒng)一”。隨著現(xiàn)代科學術語的引入，證候概念也隨之發(fā)生變化，被賦予了新的含義。如王永炎院士提出中醫(yī)證候是對四診信息表達的機體病理生理變化整體反應狀態(tài)的概括，具有內實外虛、動態(tài)時空、多維界面的表現(xiàn)特征[4]。證候概念的定語越來越多，但傾向性也趨向明確，即中醫(yī)的“證”是一種“狀態(tài)”。目前中醫(yī)證候學研究一般包括中醫(yī)證候（證素）調查、中醫(yī)證候診斷標準的制定、中醫(yī)證候與現(xiàn)代醫(yī)學指標的相關性、中醫(yī)證候對現(xiàn)代醫(yī)學治療手段選擇的影響、中西醫(yī)結合病證治療模式對證候（病機）的影響5 個方面。茲探討如下。

1 中醫(yī)證候（證素）調查

中醫(yī)認為，病是在致病因素作用下，機體臟腑經絡功能失衡，出現(xiàn)氣血津液、陰陽失常狀態(tài)?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，疾病是在一定病因作用下，機體內穩(wěn)態(tài)調節(jié)紊亂而導致的生命活動障礙，其發(fā)生發(fā)展的基本機制包括神經機制、體液機制、細胞機制、分子機制等?，F(xiàn)代醫(yī)學側重從病因及病理生理形態(tài)對疾病進行本質上的判斷，中醫(yī)則傾向于從宏觀整體上對機體四診信息進行抽提升華。由于兩者對疾病（患者）主體的切入點不同，導致一個現(xiàn)代醫(yī)學的疾病可能囊括一個以上的中醫(yī)?。ㄗC）名，如中醫(yī)古籍記載的白癜風、白駁風、白駁、白癜4 個病名與現(xiàn)代醫(yī)學白癜風最相近[5]；同樣，一個中醫(yī)的?。ㄗC）名也對應一個或多個現(xiàn)代醫(yī)學的疾病，如現(xiàn)代醫(yī)學的痛風、風濕性關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎、骨性關節(jié)炎等均屬中醫(yī)“痹證”范疇。中西醫(yī)學經過不同時間段的發(fā)展，各自在自身診斷體系下發(fā)展形成了與之對應的治療體系和療效評價體系。即現(xiàn)代醫(yī)學體系下研制的藥物是基于現(xiàn)代醫(yī)學對機體的病理生理認識，其對應的是現(xiàn)代醫(yī)學的疾病，其療效評價指標也多以機體生理病理狀態(tài)的客觀檢測為主；而中醫(yī)的方藥、針灸推拿等治法是基于中醫(yī)對人體臟腑經絡、氣血津液、陰陽等的認識，其對應的是中醫(yī)的病或證候的概念，其療效評價指標則以“候”即某種病機或狀態(tài)可被觀察到的外在表現(xiàn)為主。而在循證醫(yī)學理念下，以患者為本的理念又不允許醫(yī)者忽略任何一種可能使患者獲益的治療方法。所以，2 種醫(yī)學并存情況下的問題就成為如何用中醫(yī)之方治療西醫(yī)之病或西醫(yī)之藥治療中醫(yī)之證，于是衍生出中西醫(yī)結合模式下的所謂“同病異證”和“異病同證”概念，進一步細化則還有中西醫(yī)結合“疾病-證型-表型”的模式[6]。如果在治療一個現(xiàn)代醫(yī)學的疾病時，置現(xiàn)代醫(yī)學診斷于不顧，只是依據(jù)患者的望、聞、問、切進行中醫(yī)辨證分型，在當下來看恐有某種程度的偏頗。所以，對某一現(xiàn)代醫(yī)學疾病進行中醫(yī)證候規(guī)范化研究意義較大。若不進行針對性研究，勢必影響現(xiàn)代醫(yī)學病名涵蓋下中醫(yī)辨證論治的療效；同樣，由于中醫(yī)個體化治療的特點，在進行中醫(yī)證候（證素）調查時，應特別注意方域、季節(jié)及體質等的如實記錄。

中醫(yī)證候（證素）調查一般方法及流程如下:①根據(jù)文獻和/或專家共識法制定某疾病的中醫(yī)證候學問卷調查表（調查表中對暴露的定義、測量的指標要有明確的界定），調查表一般應包括患者的一般信息、現(xiàn)代醫(yī)學關注信息（癥狀和體征、生理生化指標、功能指標、影像學檢查等）、中醫(yī)學關注信息（望、聞、問、切四診信息）。②選定調查地點，根據(jù)疾病的分布規(guī)律和研究目的選定擬進行調查的地點。③明確研究對象（現(xiàn)代醫(yī)學疾病診斷標準、中醫(yī)證候診斷標準、納入標準、排除標準等），計算出所需樣本量。樣本量的足夠與否和代表性直接決定研究結果的可靠性和外部真實性。④在不能做到全面調查的情況下，則要進行抽樣調查，其方法一般包括概率抽樣和非概率抽樣。⑤實地發(fā)放調查問卷，回收后對問卷進行數(shù)據(jù)庫的錄入及后續(xù)的統(tǒng)計分析（一般用Epidata軟件建立數(shù)據(jù)庫，錄入時雙人獨立錄入以方便交叉核對）。⑥結果分析一般采用描述性分析、頻數(shù)分析、相關分析、主成分分析及因子分析等。由于證候是對疾病一定階段病理本質的概括，隨著病情發(fā)展、患者積極治療及調護，呈現(xiàn)出一種動態(tài)變化的過程。故而除針對病證的一次性調查外，還可根據(jù)疾病治療后的進展情況進行證候特征的多次隨訪調查，直至證候消失，這樣可相對全面反映疾病證候的演變情況，還可對同一證候不同干預后的改變特點進行對比，以揭示不同干預的療效特點。

另外，中醫(yī)證候（證素）調查還包括基于真實世界的研究在調查中的應用，一般而言此類病例大多來源于醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS），HIS 的數(shù)據(jù)是臨床一線患者信息的原始記錄，包括患者剛入院時和用藥后的證候特征改變等，是患者發(fā)病過程及治療過程的真實狀況反映，而且由于多年累計，具有樣本量大、患者群覆蓋廣的特點。原則上，此類調查先要明確患者資料的來源（如醫(yī)院數(shù)量及級別、時間跨度等）、患者的疾病診斷（是單一的疾病還是只要第一診斷為所納入的疾病即可）、在抽樣調查的基礎上設計規(guī)范化調查表以明確要收集的內容。同時要注意數(shù)據(jù)本身的規(guī)范化處理，尤其對于多中心的數(shù)據(jù)采集，須進行數(shù)據(jù)結構化處理，如參照國際疾病分類（ICD）名稱或相關指南對疾病和證候名稱進行標準化處理等。在此基礎上描述患者的證候特征分布，該描述可包括全人群中醫(yī)證候分布和分層分析，其中分層分析可根據(jù)年齡段、性別、體質量指數(shù)、經濟狀況等，也可根據(jù)方域特點進行，對比不同方域證候特點的異同。有研究發(fā)現(xiàn)，西部高原昆明地區(qū)代謝綜合征常見證型有肺虛痰濕、脾虛痰濕、氣虛血瘀、痰濕血瘀、脾肺兩虛、腎陽虧虛等，甚或夾雜多證；而東部沿海的南通地區(qū)代謝綜合征常見的證型有氣陰兩虛、氣滯血瘀、脾虛痰濕（熱）、氣虛血瘀、陰虛火旺等，甚或兼夾多證，提示兩地中醫(yī)證型分布有所不同[6]。但隨著人口流動

和遷移，由于納入群體的異質性大可能導致這種中醫(yī)證候間差別程度有逐步減少的趨勢，所以，在證候調查時要對患者在本地居住年限等有所界定，否則得出的數(shù)據(jù)難以反映其真實情況或程度大打折扣。

2 中醫(yī)證候診斷標準的制定

傳統(tǒng)中醫(yī)是用“治療因素”這個特征對人體狀態(tài)進行分類，然后卻用“癥狀”“體征”等特征對區(qū)分出來的類進行描述而形成診斷標準的，又因為“治療因素”與“癥狀、體征”間的一一對應關系并非絕對和唯一，故而在這樣的分類體系下，每一類下的各個個體之間在可見特征上可能存在著較大差異甚至完全不同[7]。同時，由于中醫(yī)證候本身具有復雜性、模糊性及多維性特點，中藥復方具有多組分、多靶點、低親和力特點，歷代對中醫(yī)證候的認識皆有改進但仍有不足之處。目前中醫(yī)證候的診斷標準有國家標準、行業(yè)標準、中醫(yī)院校教材標準、專家經驗標準等，并未實現(xiàn)真正融通。然而，中醫(yī)證候的規(guī)范化診斷不僅是當前提升辨證論治科學性（可重復性）的前提，是提升不同地區(qū)、不同醫(yī)家中醫(yī)辨證論治同質性的前提，還是中醫(yī)藥信息化和國際化的前提，更是中醫(yī)證候類中藥新藥研發(fā)的必要前提。換言之，證候規(guī)范化診斷標準是提升傳統(tǒng)中醫(yī)學服務范圍和水平的必由之路。特別是隨著現(xiàn)代醫(yī)學疾病診斷的規(guī)范化和分類診斷的日益精細化，將現(xiàn)代醫(yī)學的疾病診斷與中醫(yī)辨證相結合，是目前中醫(yī)臨床診療模式的一種重要形式，故而如何實現(xiàn)中醫(yī)證候與現(xiàn)代醫(yī)學疾病診斷的真正融合并制定明確統(tǒng)一、科學規(guī)范、臨床可行的病證結合診斷標準成為制約該模式創(chuàng)新發(fā)展的瓶頸，也是研究的切入點。

中醫(yī)證候診斷標準是一個多指標聯(lián)合并有權重主次的判定標準，可分為宏觀層面和微觀層面，其制定一般包括文獻研究（古今中醫(yī)文獻）、臨床研究（中醫(yī)證候調查研究）、專家咨詢（如專家共識法）、中醫(yī)基礎理論印證和名老中醫(yī)點評5 個方面。文獻研究、專家咨詢、符合中醫(yī)理論以及恰當合理的研究方案設計（包括量表的制定）是開展后續(xù)中醫(yī)證候臨床研究工作前期必備的基礎性工作。臨床研究的一般研究方法是:①明確研究目的，在量表制定的基礎上進行大規(guī)模、多中心中醫(yī)證候學調查，獲得疾病的癥狀、體征等無監(jiān)督數(shù)據(jù)或有監(jiān)督的數(shù)據(jù)，在統(tǒng)計其出現(xiàn)頻率、貢獻度基礎上提取主要癥狀和體征，確定癥狀和體征的有無及嚴重程度分級；繼而用聚類分析等方法得出證型分類（含各證型典型的癥候群）及各類證型的相關程度，再用Logistic 逐步回歸分析進一步篩選

證候診斷指標，最后用逐步判別分析進一步補充診斷指標。②確定中醫(yī)證候診斷指標的主癥和次癥，可用主成分分析法進一步對診斷指標進行篩選，確定敏感指標，再對確定的敏感指標用因子分析法確定證型診斷的主癥和次癥。也可借助隱結構分析法對調查所獲得癥狀、體征進行分析。經過前述分析，基本構建并從中醫(yī)理論角度探討證-癥、證-證、證-病之間的非線性關系，從不同角度揭示證候特征，并融入現(xiàn)代醫(yī)學的各項微觀指標檢測指標。③在前兩步完成基礎上用判別分析法驗證所得證候診斷標準的性能，然后請名老中醫(yī)藥專家對所獲得的中醫(yī)證候診斷標準進行把關修訂。④根據(jù)“方證相應”的理論，設計高質量的臨床試驗，以方測證，對所制定的證候診斷標準進行評估。當然，這里介紹的只是眾多方法中一種，具體可根據(jù)疾病自身的中醫(yī)特點選擇相應數(shù)據(jù)處理方法。

3 中醫(yī)證候與現(xiàn)代醫(yī)學指標的相關性

中醫(yī)證候是基于中醫(yī)理論的一種疾病分類方法，依據(jù)是望、聞、問、切收集的宏觀四診信息，辨證依據(jù)是四診信息反映的內在病機，那么，內在病機是否與現(xiàn)代醫(yī)學關注的生理、生化、影像、功能等微觀指標相關，是否可藉此預測中醫(yī)病機的變化特點和規(guī)律，是否可以此輔助中醫(yī)辨證和評價辨證論治的效果？這就是中醫(yī)證候與現(xiàn)代醫(yī)學指標相關性研究關注的主要問題。如有針對冠心病經皮冠狀動脈介入治療術后患者的研究發(fā)現(xiàn)，男性、年齡≤65 歲、不穩(wěn)定型心絞痛患者術后更易出現(xiàn)氣虛血瘀證，血脂異?；颊咝g后更易出現(xiàn)痰瘀互阻證；ST 段抬高型心肌梗死患者和不穩(wěn)定型心絞痛患者更易出現(xiàn)氣陰兩虛證[8]。提示在后續(xù)的中醫(yī)治療中可將此類現(xiàn)代醫(yī)學指標作為辨證論治的有益參考。

除研究現(xiàn)代醫(yī)學所關注的臨床指標與中醫(yī)證型的關系外，部分研究者還將重點放在生理生化、功能及影像等指標與中醫(yī)證型關系的研究上，一定程度揭示了中醫(yī)證候某方面的特點。有研究發(fā)現(xiàn)，類風濕關節(jié)炎普遍存在的維生素D 不足或缺乏與其中醫(yī)寒熱證候有關，熱證的維生素D 水平低于寒證，這有可能為中醫(yī)辨證論治提供參考[9]。但這種研究存在的一個問題，即一個證候可與多個理化指標相關，但卻無法說明哪些理化指標或指標的組合是該證的特異性表現(xiàn)，因這些指標可能不止與一個證候相關，且其間關系錯綜復雜。隨著生命科學技術的發(fā)展，引入了系統(tǒng)生物學概念，認為系統(tǒng)生物學（蛋白組學、代謝組學、基因組學、腸道菌群等）的復雜性、多維性和高通量

的數(shù)據(jù)分析技術與中醫(yī)證候及方藥的復雜性相吻合。如有研究發(fā)現(xiàn)，（結合珠蛋白前體，α-胰蛋白酶抑制劑輕鏈，脂肪細胞脂質結合蛋白異構體3，補體C4）或[纖維蛋白原γ 鏈，α-胰蛋白酶抑制劑輕鏈，未確定名稱的蛋白（ID1485）]可能是區(qū)分高脂血癥及動脈粥樣硬化痰證和瘀證的標志蛋白質群[10]。但此類研究雖區(qū)別了2 種不同證型，卻未實現(xiàn)全覆蓋，如一個疾病有5 種主要證型，而目前鮮有研究通過理化指標檢測一次區(qū)分5 個證型的。目前的研究一般定位于二分類變量研究上，即選擇2 個相反的證型如陰虛和陽虛、寒證和熱證開展對比研究，或選擇一個極為嚴重的證型和非此證開展對比研究。

4 中醫(yī)證候分型指導現(xiàn)代醫(yī)學臨床決策

隨著研究不斷深入，現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)現(xiàn)疾病在致病危險因素、臨床表現(xiàn)、病理生理學表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)、疾病進展、對治療后的反應及預后方面存在明顯差異性，即疾病的異質性逐漸引起醫(yī)學界的關注。中醫(yī)證型研究在某種程度上就是對疾病異質性的一種分類，那么，提倡循證醫(yī)學的現(xiàn)代醫(yī)學為何不采納疾病現(xiàn)成的分類——中醫(yī)證型，而寧愿耗費大量精力研究探尋疾病的表型？究其可能的原因:①二者出發(fā)點略有不同，現(xiàn)代醫(yī)學之表型是從微觀至宏觀，一個表型的概念連接起生物學中的3 個重要因素，即內在決定因素、環(huán)境影響因素和外在表現(xiàn)因素；而中醫(yī)證型則以宏觀表現(xiàn)為主，微觀揭示未成體系且存在爭議；②中醫(yī)雖有此類研究，但起步較晚且亦步亦趨。

證候是基于中醫(yī)理論的分型方法，是辨證論治的基礎，在中西醫(yī)結合治療中，既然知道疾病的中醫(yī)證型，是否能對現(xiàn)代醫(yī)學治療手段的選擇起到指導作用？即明確某個現(xiàn)代醫(yī)學的藥物/手術等更適合哪一種中醫(yī)證型，可在哪方面獲益更多。迄今的相關研究不多，但顯示出一些苗頭。有報道，高血壓是維持性血液透析患者最常見并發(fā)癥，患病率高達90%，且血壓達標率低[11]。那么，對于維持性血液透析并發(fā)癥高血壓的發(fā)病率是否與中醫(yī)證候有關，即哪些中醫(yī)證型的治療應更加注意該并發(fā)癥的防治？通過對該類患者中醫(yī)證候規(guī)律的分析，發(fā)現(xiàn)濕濁證是透析高血壓的高危證候，提示臨床上需要更加注意濕濁證透析患者的血壓情況[12]。另有研究顯示，鹽敏感性高血壓陽虛水泛證患者腎臟損害程度最嚴重[13]。提示治療應注意腎臟藥物的選擇性應用。研究不同中醫(yī)證型對疾病預后的影響，或不同中醫(yī)證型患者接受現(xiàn)代醫(yī)學干預后療效有何不同，也是值得注意的問題。

5 現(xiàn)代醫(yī)學參與治療對中醫(yī)辨證論治的影響

目前，中西醫(yī)結合治療時，西藥與中藥同時服用。但需要注意的是，現(xiàn)代醫(yī)學對癥治療起效迅速，患者的癥狀體征可能很快消失，其內在生理病理狀態(tài)也發(fā)生相應改變，即有些病證可能幾天后中醫(yī)辨證論治的依據(jù)消失，或改變了疾病的中醫(yī)“病機”，那么，中醫(yī)此時的治療究竟起什么作用？如果單用現(xiàn)代醫(yī)學治療對病證有什么影響，治療前后的中醫(yī)證候變化規(guī)律是什么，到底現(xiàn)代醫(yī)學的治療改變了哪些中醫(yī)“病機”，現(xiàn)代醫(yī)學治療可以作為中醫(yī)辨證論治的哪部分功效體現(xiàn)？這些都需要今后研究加以揭示。如治療高血壓的西藥包括利尿劑、β 受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等，都在一定程度上明確了各類藥物的降壓機制、降壓特點、適應證、不良反應、禁忌證及注意事項等。那么，中藥與這些西藥合用，是否需要斟酌這些西藥本身的特點？否則，中醫(yī)如果仍然以“眩暈”“頭痛”進行辨證，西藥使血壓一降，“眩暈”或“頭痛”減輕或消失，但卻被誤認為是中醫(yī)治療“眩暈”和“頭痛”正確，進而誤導辨證論治。所以，這方面研究既是中醫(yī)精準辨證論治的需要，也是中西醫(yī)結合提高療效的切入點。同樣，該問題也體現(xiàn)在中醫(yī)善后治療現(xiàn)代醫(yī)學手術等療法上。如癥狀性頸動脈狹窄患者支架植入前后中醫(yī)證型出現(xiàn)變化，由頸動脈支架植入術前的以血瘀證、痰濕證、風證為主，轉變?yōu)樾g后1 周的氣虛證、血瘀證和痰濕證為主[16]；而急性腦梗死患者經過超早期血管開通治療后，中醫(yī)證候特點由風痰瘀血相兼逐漸變成痰瘀阻絡合并氣虛，且證候要素的組合由復雜逐漸變得簡單[17]。所以，不論手術還是西藥對疾病的中醫(yī)“病機”均產生不同影響，那么，與西藥同期服用的中藥是相須、相使，還是相畏、相殺，抑或相惡、相反？這些都可能成為細化中西醫(yī)結合證候研究的切入點。當然，須明確進行證候研究的目的主要是為提升辨證論治水平服務。