淋巴瘤中醫(yī)診療研究進(jìn)展

陳錦峰，劉彥權(quán)，沈建箴

1.福建醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)部，福建 福州 350122；

2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院，福建省血液研究所，福建省血液病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建 福州 350001

淋巴瘤是血液系統(tǒng)常見惡性腫瘤，發(fā)病率逐年上升，且其中部分亞型預(yù)后較差，目前常在病理分類后選用相應(yīng)化療方案進(jìn)行治療。隨著新藥的研發(fā)，靶向藥物、新型免疫制劑與傳統(tǒng)化療相聯(lián)合方案取得較好療效，延緩病情進(jìn)展，在一定程度上改善了患者預(yù)后，但其毒副作用較強(qiáng)，出現(xiàn)疲乏、出汗、口干、睡眠不安等[1]，同時部分患者還存在化療耐藥及化療后復(fù)發(fā)等情況。淋巴瘤根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸為中醫(yī)學(xué) “石疽”“陰疽”“惡核”等范疇。茲對淋巴瘤中醫(yī)臨床診療研究作一綜述，為淋巴瘤的臨床診療提供新思路。

1 病因病機(jī)

目前各家對其病因的認(rèn)識主要集中在“虛、痰、滯、瘀、毒”5 個方面。其中，林洪生認(rèn)為，該病基礎(chǔ)是自身正氣虧虛和臟腑的陰陽失調(diào)，主要病機(jī)是脾腎功能受損，其病因核心在于產(chǎn)生癌毒[2]。另有學(xué)者提出“淋巴玄府”理論，認(rèn)為淋巴瘤的病機(jī)與玄府郁閉有關(guān)[3]。筆者認(rèn)為其有關(guān)因素可歸納為外界環(huán)境、自身情志及機(jī)體狀況等。自身正氣虧虛、情志失常，再加上外感六淫，可致五臟六腑陰陽失調(diào)，繼而形成痰凝、氣滯、毒瘀等，久積成惡核。

2 證候分型

《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》將惡性淋巴瘤分為氣虛證、陰虛證、血虛證、痰濕證、血瘀證、氣滯證[4]。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，這些證型可單獨(dú)或同時出現(xiàn)，根據(jù)其出現(xiàn)情況又可歸為實(shí)證類、虛證類、虛實(shí)夾雜證類[1]。王臻等[5]將淋巴瘤分為寒痰凝滯型、氣滯毒瘀型、肝腎陰虛型、氣血雙虧型、血熱風(fēng)燥型；許亞梅等[6]認(rèn)為患者化療前除上述5 種證型外，還存在虛火痰結(jié)型、血瘀痰積型，化療后還可能有陰虛火旺證、毒熱內(nèi)結(jié)證、肝脾失調(diào)證、痰濕蒙胃證和氣血兩虛證等；梁存昀[7]認(rèn)為存在痰熱型、癥瘕型；還有學(xué)者認(rèn)為存在痰飲凝聚型[8]、氣郁痰結(jié)型[9]等。目前，各醫(yī)家對淋巴瘤辨證分型仍不盡相同。劉平等[10]分析1979－2010 年相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)各家提出的淋巴瘤分型共14種；王孟琦等[11]分析了近20 年（1998－2018 年）相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)出16 種常見證型。綜合以上統(tǒng)計，筆者將其分為三類。①虛證類:脾腎虧虛型、脾胃氣虛型、肝腎虧虛型、氣血雙虧型等；②實(shí)證類:血熱風(fēng)燥型、寒痰凝滯型、氣郁痰凝型、氣滯毒瘀型、痰飲凝聚型、痰瘀互結(jié)型等；③虛實(shí)夾雜類:陰虛內(nèi)熱型、脾虛夾濕型等。

3 辨證施治

淋巴瘤治療在臨床上通常采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的化療手段，但化療對機(jī)體產(chǎn)生一定的毒副作用。若在化療前對患者進(jìn)行證型判斷，再按分型聯(lián)合中藥治療，可起到緩解臨床癥狀、提高治療效果、降低毒副反應(yīng)程度的作用；隨著化療的進(jìn)行，根據(jù)主癥變化加減用藥，能提高患者生活質(zhì)量，有利于化療的繼續(xù)進(jìn)行；在化療結(jié)束后，根據(jù)患者證型表現(xiàn)繼續(xù)服用中藥治療，可使患者機(jī)體加快康復(fù)，同時也能防止其淋巴瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，鞏固化療效果。另外，部分醫(yī)家認(rèn)為體質(zhì)與淋巴瘤的發(fā)病及預(yù)后有關(guān)，主張先辨體質(zhì)再分型，但目前相關(guān)研究仍偏少[12-13]。臨床上對于不愿接受化療患者，還有單用中醫(yī)藥治療，但有效研究較少，一般僅能起到緩解癥狀的作用，且多局限于經(jīng)驗(yàn)，故不納入討論范圍。綜上，筆者將中醫(yī)對淋巴瘤診療分為3個階段:①化療前中醫(yī)分型論治；②化療期間隨主癥加減用藥；③化療結(jié)束后使用中藥改善患者生活質(zhì)量，鞏固療效。

3.1 化療前中醫(yī)分型論治

3.1.1 虛證類虛證類臨床上常見證型有脾腎虧虛型、脾胃氣虛型、肝腎虧虛型和氣血雙虧型，目前中醫(yī)藥治療前3個證型取得較好的療效，氣血雙虧型雖多有醫(yī)家認(rèn)可[5-7]，但治療方面多局限于經(jīng)驗(yàn)。

3.1.1.1 脾腎虧虛型

主要表現(xiàn)為面色蒼白，神疲乏力，可伴有腰膝疲軟，失眠，記憶力下降，頭暈眼花，手腳麻木等癥狀。籍祥瑞等[14]認(rèn)為，化療會損傷脾腎功能，且經(jīng)研究表明，對脾腎虧虛型老年非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者，在常規(guī)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合石龍解毒方，與單純化療相比，能明顯緩解患者體倦乏力、食少納呆、食后腹脹、潮熱盜汗、疼痛、心悸、頭暈等癥狀，降低中醫(yī)證候積分，提高患者生活質(zhì)量，且無明顯毒副反應(yīng)及惡性不良事件的發(fā)生。

3.1.1.2 脾胃氣虛型主要表現(xiàn)為局部淋巴結(jié)腫大、胃納呆滯、體倦乏力、飯后腹脹、大便不成形或發(fā)硬等癥狀。陳澤松[15]指出，脾胃為后天之本、氣血生化之源，化療藥物重?fù)p脾胃，氣血生化無源，臟腑失養(yǎng)，繼而各臟器功能衰竭，影響化療效果，而香砂六君子湯對B-NHL 患者脾胃氣虛證療效顯著，同時還能增強(qiáng)其細(xì)胞免疫功能，降低R-CHOP 化療后血液系統(tǒng)毒副反應(yīng)的程度與發(fā)生率。綜上，對脾胃氣虛型NHL 的診療，固護(hù)脾胃之氣至關(guān)重要，可在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合香砂六君子湯。

3.1.1.3 肝腎虧虛型主要表現(xiàn)為身體消瘦，腰酸膝軟，潮熱盜汗，眼睛干澀，口干咽燥，還可能伴有頭暈耳鳴、兩脅作痛或月經(jīng)失調(diào)等癥狀，舌紅少苔，脈沉細(xì)。劉凱等[16]認(rèn)為，NHL 患者常常伴有的潮熱、盜汗、消瘦，在臨床上多對應(yīng)中醫(yī)肝腎虧虛證，且經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸配合化療藥物治療方案能降低化療導(dǎo)致的毒副反應(yīng)，改善患者證候療效，提高生活質(zhì)量。肝腎虧虛型淋巴瘤以陰虛型較為常見，王臻[5]、許亞梅等[6]皆認(rèn)為其治法為滋補(bǔ)肝腎、解毒散結(jié)，具體藥方不同，但常用藥物皆有熟地黃、山藥、枸杞子、女貞子、鱉甲等。

3.1.2 實(shí)證類

實(shí)證類包括血熱風(fēng)燥型、寒痰凝滯型、氣郁痰凝型、氣滯毒瘀型、痰飲凝聚型、痰瘀互結(jié)型等，其中以寒痰凝滯型、氣郁痰凝型較為常見并被廣泛認(rèn)可。

3.1.2.1 寒痰凝滯型

主要表現(xiàn)為頸部、腋下、腹股溝等部位淋巴結(jié)腫大，腹部可有硬結(jié)塊，推之不移，不痛不癢，皮色不變，還可伴有身體消瘦、胸悶、食少、腹脹、大便不成形等，舌淡紫，苔白或白滑，脈細(xì)或細(xì)滑。王臻[5]、許亞梅[6]、盧霞[17]、楊春[18]皆認(rèn)為其治法為溫化寒痰、解毒散結(jié)。其中，王臻常選用肉桂、麻黃、天南星、夏枯草，許亞梅、盧霞、楊春則用陽和湯加減，兩種雖不同，但皆有肉桂、麻黃、天南星、夏枯草等。臨床研究顯示，與常規(guī)化療相比，單純化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合陽和湯加味，更能明顯改善彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤患者的癥狀，降低化療毒副作用發(fā)生率，提高患者的生活質(zhì)量[17]。

3.1.2.2 氣郁痰凝型主要表現(xiàn)為胸悶、兩脅作脹及頸部、腹股溝等部位存在淋巴結(jié)腫大，皮色不變，還可能伴有低燒、盜汗等，舌質(zhì)淺紅，苔薄白或薄黃，脈弦滑。張素平[19]以行氣化痰散結(jié)為該型主要治法，且對氣郁痰凝型的彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤患者，采用昆藻逆瘤湯加味聯(lián)合化療，與常規(guī)CHOP 化療方案相比，起到縮小瘤體、降低化療毒副反應(yīng)、改善患者臨床癥狀、降低中醫(yī)證候積分、明顯提高療效等作用。朱良軍[9]認(rèn)為，氣郁痰結(jié)型NHL 以肝郁脾虛為本，治法應(yīng)從肝脾入手，且證實(shí)柴苓杉貝湯可降低該型患者化療后骨髓抑制發(fā)生率，改善骨髓抑制程度和血象降低情況，提高患者生存質(zhì)量。綜上，對于氣郁痰凝型NHL 患者，在常規(guī)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合昆藻逆瘤湯或柴苓杉貝湯治療比單純化療更具優(yōu)勢。

3.1.2.3 其他除上述2 種常見證型外，以下證型在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合不同中藥，也被證實(shí)具有比單純化療更好的療效，如抗瘤散結(jié)湯與痰氣郁結(jié)型NHL[20]、軟堅散結(jié)中藥與痰飲凝聚型惰性NHL[8]、芩黃合劑與痰瘀互結(jié)型彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤[21]等。但是，目前對實(shí)證類中血熱風(fēng)燥型、氣滯毒瘀型的治療研究[5-6，18]仍局限在經(jīng)驗(yàn)階段，有待更深入、更明確的驗(yàn)證和探討。

3.1.3 虛實(shí)夾雜類

鄭佳彬等[1]研究發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤在臨床上以虛實(shí)夾雜類最為常見，且該類淋巴瘤對患者的不良影響比單純虛證類和實(shí)證類更嚴(yán)重。張洪等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與單純常規(guī)化療相比，化療聯(lián)合芩黃合劑可改善虛實(shí)夾雜型NHL 患者疲乏、腹瀉、便秘等癥狀并提高其免疫功能。另外，針對虛實(shí)夾雜類中陰虛內(nèi)熱型的NHL患者，彭珊琴[23]研究發(fā)現(xiàn)，與單純常規(guī)化療相比，聯(lián)合當(dāng)歸六黃湯可改善該型NHL 患者癥狀，降低患者血清乳酸脫氫酶含量，改善由化療導(dǎo)致的貧血，減輕化療毒副作用。趙旻[24]在常規(guī)化療基礎(chǔ)上，聯(lián)合牛角地黃湯及穴位敷貼，對陰虛火旺型NHL 治療效果更明顯，能縮小腫塊，改善患者各項(xiàng)癥狀，且無明顯毒副作用。目前，針對脾虛夾濕型淋巴瘤的治療尚局限于經(jīng)驗(yàn)階段。綜上，對虛實(shí)夾雜類NHL，化療聯(lián)合芩黃合劑取得較好療效，針對陰虛內(nèi)熱型NHL，可在常規(guī)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合當(dāng)歸六黃湯或聯(lián)合牛角地黃湯及穴位敷貼，皆可取得更佳療效。

3.2 化療期間隨主癥加減用藥

中醫(yī)認(rèn)為化療會對五臟六腑產(chǎn)生損傷，患者開始化療后可能會出現(xiàn)主癥變化或癥狀加重等，這在一定程度上影響患者繼續(xù)化療的依從性。因此，化療期間隨主癥變化加減用藥具有重要意義。許亞梅等[6]認(rèn)為，化療后若出現(xiàn)痰濕蒙胃證（胸悶、惡心嘔吐、無食欲等癥狀）可用旋復(fù)代赭湯合平胃散加減治療；若出現(xiàn)毒熱內(nèi)結(jié)證（大便干結(jié)不通、腹脹等癥狀），可用仙方活命飲加減治療；若出現(xiàn)肝脾失調(diào)證（兩肋隱痛、乏力、納差、惡心、嘔吐等癥狀），可用柴胡疏肝散加減治療。林洪生[4]認(rèn)為，化療后若出現(xiàn)脾胃不和（腹脹、惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀）可用“養(yǎng)胃方”加減治療。綜上，該階段根據(jù)臨床主癥分型加減用藥常起到緩解臨床癥狀的作用，有助于化療繼續(xù)進(jìn)行。

3.3 化療結(jié)束后使用中藥改善生活質(zhì)量，鞏固療效

淋巴瘤患者化療結(jié)束后常出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞減少癥、免疫力低下等，影響患者身體機(jī)能和生活質(zhì)量。

貧血是脾腎虧虛證的一種表現(xiàn)，屬中醫(yī)學(xué)“血虛”“虛勞”范疇，王永敏等[25]通過對照研究發(fā)現(xiàn)，益髓補(bǔ)腎方能明顯改善惡性淋巴瘤化療所引起的貧血，并且比輸血、促紅細(xì)胞生成素、補(bǔ)充鐵劑等方法更安全。

白細(xì)胞減少癥是淋巴瘤化療的常見毒副反應(yīng)之一，臨床上最常用的藥物是重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，但該藥價格較高、毒副反應(yīng)較多、對部分患者療效不佳。白細(xì)胞減少癥屬中醫(yī)學(xué)“虛勞”范疇，陳超[26]研究發(fā)現(xiàn)，參芪扶正注射液能明顯減輕淋巴瘤患者化療后白細(xì)胞減少程度，加快白細(xì)胞恢復(fù)，有效改善患者氣短、疲倦等臨床癥狀，且無嚴(yán)重毒副反應(yīng)。相似結(jié)果在對芪歸益白方[27]研究中也有發(fā)現(xiàn)，二者均為治療淋巴瘤化療導(dǎo)致白細(xì)胞減少癥提供了有效的中醫(yī)用藥方案。

張洪等[22]研究發(fā)現(xiàn)，隨訪期的虛實(shí)夾雜型NHL患者服用芩黃合劑可提高其免疫力并改善疲乏、便秘或腹瀉等癥狀。曹紅春等[28]認(rèn)為，化療和疾病對患者產(chǎn)生雙重?fù)p害，在該階段應(yīng)注重補(bǔ)虛扶正，兼顧溫和祛邪，以避免復(fù)發(fā)。徐斌認(rèn)為，化療常使患者損傷氣血，因此在該階段應(yīng)注重益氣補(bǔ)血、調(diào)和脾胃[29]。鞠春等[30]認(rèn)為，化療結(jié)束后患者多存在致肝氣郁結(jié)、氣機(jī)阻滯，可用柴胡龍骨牡蠣湯緩解其不舒癥狀。

綜上，化療結(jié)束后可根據(jù)患者證型表現(xiàn)，采用相應(yīng)方案治療，可起到調(diào)理身心、提高患者免疫功能和生存質(zhì)量、減少并發(fā)癥的發(fā)生、降低復(fù)發(fā)率等作用。

4 小結(jié)

目前，淋巴瘤臨床上通常使用化療，一般能取得較好療效，但隨之而來的毒副作用不可忽視，且仍有一定比例復(fù)發(fā)或產(chǎn)生耐藥。在緩解淋巴瘤患者臨床癥狀及毒副反應(yīng)方面，中醫(yī)辨證論治具有良好的療效，但還存在以下問題:①對淋巴瘤病因病機(jī)認(rèn)識尚未完全統(tǒng)一，各醫(yī)家在中醫(yī)辨證分型方面仍有爭議，并且即使對同一證型選用的藥物也有差異，有待進(jìn)一步探討和規(guī)范；②部分治療方案仍停留在經(jīng)驗(yàn)階段，未開展較為科學(xué)的臨床研究；③在對臨床用藥效果的研究上還存在樣本量較少、缺乏長期觀察等問題，并且對中藥安全性的研究還欠深入。配合中醫(yī)的分期、分型論治，使用相應(yīng)的中藥聯(lián)合化療，可起到提高治療效果、降低化療毒副作用、提高患者生存質(zhì)量以及鞏固療效、改善預(yù)后等作用。