基于中醫(yī)傳承輔助平臺探討新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)診療方案的用藥規(guī)律※

●毛 果 謝 樂 王欽玉 戎 寬 伍大華 朱克儉 蘇新平▲

目前，新冠肺炎疫情已在全世界范圍內(nèi)流行，尤其是國外防控形勢依然嚴(yán)峻?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的防治尚無特效藥物，主要以對癥支持治療為主。該病在中醫(yī)學(xué)屬于“瘟疫”范疇，中醫(yī)藥在長期與瘟疫的斗爭中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，研究報(bào)道中醫(yī)藥治療COVID-19取得了顯著的臨床效果，能顯著縮短患者臨床癥狀消失時(shí)間、體溫復(fù)常時(shí)間及平均住院天數(shù)，并且能顯著增加CT影像好轉(zhuǎn)率與臨床治愈率[1-3]。中國中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)中心通過臨床循證評價(jià)研究表明，中醫(yī)藥防治COVID-19是切實(shí)可行的途徑，能有效提高臨床療效[4]。

2019新型冠狀病毒肆虐以來，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)高度重視中醫(yī)藥在COVID-19防治中發(fā)揮的巨大作用，于2020年1月22日發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第三版)》中加入了中醫(yī)藥防治方案，各?。ㄖ陛犑?、自治區(qū)）、市衛(wèi)生管理部門以此方案為指導(dǎo)，結(jié)合當(dāng)?shù)貙?shí)際情況，根據(jù)中醫(yī)“三因制宜”原則，先后發(fā)布了相應(yīng)的中醫(yī)藥防治方案，并及時(shí)予以更新[5-6]。本研究基于“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”[7]，對目前我國官方發(fā)布的中醫(yī)藥防治COVID-19方案中的處方用藥進(jìn)行了匯總，通過深入數(shù)據(jù)挖掘與分析，探討其用藥規(guī)律、分析其組方特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 處方來源根據(jù)江蘇省中醫(yī)藥發(fā)展研究中心2020年2月19日修訂發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)藥診療方案傳真》（第二版）[8]，該版本匯集了我國官方發(fā)布的新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)藥防治方案共38個(gè)，另通過對各省（直轄市、自治區(qū)）、市衛(wèi)生健康委、微信公眾號和其他相關(guān)途徑進(jìn)行再次驗(yàn)證檢索，在此基礎(chǔ)上補(bǔ)充增加重慶市COVID-19診療方案1個(gè)，剔除重復(fù)方案8個(gè)、預(yù)防方案2個(gè)，以及蒙醫(yī)、藏醫(yī)與維吾爾醫(yī)方案各1個(gè)，同時(shí)進(jìn)一步更新了江西、天津、浙江三省版本，因此最后共納入診療方案26個(gè)。

1.2 處方篩選與數(shù)據(jù)規(guī)范匯總上述納入方案中所有中醫(yī)藥治療COVID-19的處方，剔除預(yù)防方、中成藥處方以及特殊人群專用處方后，經(jīng)嚴(yán)格篩選，共收集處方155首。為確保系統(tǒng)分析結(jié)果的準(zhǔn)確性，參照《中國藥典》[9]、《中藥大辭典》[10]，對所篩選處方的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范、統(tǒng)一后再錄入系統(tǒng)，并提取其性味、歸經(jīng)信息，且在不影響主要功效的前提下，將存在不同炮制方法的藥物歸為一類，如將“炙甘草”統(tǒng)一為“甘草”。

1.3 處方錄入與核對將所篩選的155首處方信息（包括藥物名稱、性味和歸經(jīng)等）錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”進(jìn)行分析，該系統(tǒng)由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。為確保數(shù)據(jù)錄入真實(shí)、準(zhǔn)確，安排專人完成錄入后，再交由另外一人進(jìn)行全部數(shù)據(jù)的校對。

1.4 數(shù)據(jù)分析建立中醫(yī)藥治療COVID-19診療方案處方信息數(shù)據(jù)庫，利用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）對中醫(yī)藥防治COVID-19處方的用藥頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，同時(shí)采用該軟件的相關(guān)數(shù)據(jù)挖掘方法，探討中醫(yī)藥防治COVID-19處方的藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則、藥物間關(guān)聯(lián)度以及藥物核心組合，同時(shí)衍化出新處方。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次及性味歸經(jīng)分析通過統(tǒng)計(jì)，各中醫(yī)藥治療COVID-19診療方案中155首處方包含的148味中藥，使用頻次大于40次的中藥共9味，分別為甘草、杏仁、麻黃、藿香、石膏、茯苓、半夏、陳皮、蒼術(shù)（見表1）。如圖1所示，在性味構(gòu)成方面，藥味多為苦、辛、甘味（分別約為35%、32%、29%），其次是甘、咸、澀味；藥性為溫、寒、平性藥物的使用頻率最高（分別約為45%、34%、15%），其次為涼、熱性藥物。如圖2所示，藥物歸經(jīng)前三位分別為肺經(jīng)(1042次)、胃經(jīng)(779次)、脾經(jīng)(773次)，其次為心、肝、大腸、腎和膀胱經(jīng)等。

表1 各診療方案中醫(yī)藥治療COVID-19處方藥物頻次＞20次的藥物情況

圖1 各診療方案中醫(yī)藥治療COVID-19處方中藥性味構(gòu)成比

圖2 各診療方案中醫(yī)藥治療COVID-19處方中藥歸經(jīng)構(gòu)成比

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析在中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)V2.5軟件的“組方規(guī)律”分析中，根據(jù)實(shí)際處方總量將“支持度個(gè)數(shù)”設(shè)置為28，支持度為16.8%（表示至少在28個(gè)處方中同時(shí)出現(xiàn)）進(jìn)行用藥模式分析[11]，得出頻次在28次以上的藥組共20個(gè)（見表2）；置信度設(shè)置為0.7進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（“關(guān)聯(lián)規(guī)則”的含義指當(dāng)出現(xiàn)“-＞”左側(cè)藥物時(shí)，出現(xiàn)右側(cè)藥物的概率），得到關(guān)聯(lián)規(guī)則20條（見表3）。

2.3 基于改進(jìn)互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析依據(jù)所納入處方數(shù)量，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)判斷，通過在中醫(yī)傳承輔助平臺中進(jìn)行不同參數(shù)的調(diào)試及提取數(shù)據(jù)的預(yù)度[12]，最后設(shè)置相關(guān)度為5、懲罰度為2，進(jìn)行聚類分析，得到治療COVID-19處方中148味藥物兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.06以上的藥對關(guān)聯(lián)系數(shù)如表4所示。

2.4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析在中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)V2.5軟件中，進(jìn)一步基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法[13]，演化出新處方藥物核心組合10個(gè)，見表5。

表2 各地區(qū)診療方案中醫(yī)藥治療COVID-19處方藥物頻次≥28次的藥物組合情況

表3 各診療方案中醫(yī)藥治療COVID-19處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析情況

表4 各診療方案中醫(yī)藥治療COVID-19處方藥物間關(guān)聯(lián)度分析情況

2.5 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析在上述藥物核心組合提取基礎(chǔ)上，點(diǎn)擊中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)“提取組合”按鈕，聚類形成中醫(yī)藥治療COVID-19的新方5個(gè)（見表6）[11]，并采用系統(tǒng)“網(wǎng)絡(luò)展示”功能，將新處方藥物不同組合之間的關(guān)聯(lián)可視化（見圖3）。

表5 各診療方案中醫(yī)藥治療COVID-19新處方藥物核心組合情況

圖3 各診療方案中醫(yī)藥治療COVID-19新方藥物網(wǎng)絡(luò)化展示情況

3 討論

此次疫情發(fā)生以來，中醫(yī)界諸多名老專家紛紛發(fā)表見解。最早由北京中醫(yī)醫(yī)院王玉光教授專程前往武漢深入調(diào)研，他認(rèn)為COVID-19主要病性為濕熱毒，基本病機(jī)為“濕、毒、瘀、閉”，治療上主張辟穢化濁為主[14]。其后進(jìn)入武漢的中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院仝小林教授則認(rèn)為本病屬于“寒濕疫”，主張從“寒濕”論治COVID-19[15]。運(yùn)氣學(xué)專家顧植山教授認(rèn)為此種學(xué)術(shù)觀點(diǎn)的差異，可能是由于2019年終之氣少陽相火在泉之氣余焰未燼，故早期濕熱多見，到仝小林教授去武漢時(shí)則受庚子年初之氣太陽寒水司天之氣的影響，故轉(zhuǎn)為寒濕多見。顧植山教授根據(jù)“三年化大疫”的運(yùn)氣理論，提出COVID-19的病機(jī)在于燥邪伏于太陰肺脾，屬于伏氣溫病，提出采用加減葳蕤湯和升陽益胃湯治療本病[16]。持相似觀點(diǎn)的是范伏元教授，他通過總結(jié)湖南COVID-19的中醫(yī)臨床特點(diǎn)認(rèn)為其病性在于“濕毒夾燥”，在臟腑表現(xiàn)為肺燥脾濕[17]。國醫(yī)大師熊繼柏則認(rèn)為本病病性是溫?zé)釢岫?，治療上注重宣肺透邪[18]。姜良鐸從“氣不攝津”來認(rèn)識本病，肺中陰液因氣不攝津而化生痰濕，強(qiáng)調(diào)早期予以補(bǔ)氣之品，分消濕熱[19-20]。著名經(jīng)方大家黃煌教授從六經(jīng)辨證認(rèn)為本病屬少陽病，主張采用小柴胡湯為基本方進(jìn)行加減[21]。目前從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)總結(jié)的COVID-19臨床表現(xiàn)來看，其臨床表現(xiàn)多樣，癥狀不典型，這可能是導(dǎo)致各醫(yī)家觀點(diǎn)有異的原因之一。正因如此，我們不能照搬以往疫病“一氣一病、一病必有一主方”的思想來進(jìn)行處方用藥，而必須根據(jù)每一個(gè)患者的實(shí)際臨床表現(xiàn)，認(rèn)真分析其病機(jī)所在，辨證論治、謹(jǐn)慎用方。另外本病重癥患者病情變化極快、死亡率相對較高，因此需要更進(jìn)一步研究，不斷調(diào)整優(yōu)化診療方案，方能更快扭轉(zhuǎn)局勢。

表6 基于無監(jiān)督熵層次聚類各地區(qū)診療方案中醫(yī)藥治療COVID-19新處方

本研究采用中醫(yī)傳承輔助平臺，對篩選的155首處方中148味中藥進(jìn)行了分析。以全國26個(gè)中醫(yī)防治方案的用藥情況來看，使用頻次前九位分別是甘草、杏仁、麻黃、藿香、石膏、茯苓、半夏、陳皮、蒼術(shù)，可以看出其核心處方含有麻杏石甘湯、二陳湯和平胃散等，顯示本病以治上焦肺臟為主、治中焦脾胃為輔。從中藥性味的使用來看，多為苦、辛、甘味，苦能清泄、亦能燥濕，提示濕熱是COVID-19的重要病機(jī)；辛能行氣發(fā)散，提示表證仍在；甘能補(bǔ)益和中，扶正以祛邪。對中藥四氣的分析結(jié)果顯示溫、寒、平性藥物的使用頻率最高，提示本病可能存在寒熱兩種病機(jī)，正契合不同專家持濕熱、寒濕不同病機(jī)的觀點(diǎn)。而從藥物歸經(jīng)分析來看，前三位為肺、胃、脾，提示本病病變部位主要在于上焦肺及中焦脾胃。

根據(jù)組方規(guī)律分析結(jié)果，麻黃、杏仁、石膏、甘草之間的組合較為頻繁，這主要是因?yàn)椴∏榘l(fā)展到邪熱壅肺或疫毒閉肺時(shí)，各地醫(yī)家均主張以麻杏石甘湯為基本方進(jìn)行治療，有些醫(yī)家甚至提倡在早期普通患者的治療方藥中就應(yīng)當(dāng)加入麻杏石甘湯，且無論是持寒濕病機(jī)還是濕熱病機(jī)觀點(diǎn)者，均強(qiáng)調(diào)了麻杏石甘湯的重要性與妙處所在。

在新方分析中，筆者基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法，演化出新處方藥物核心組合10個(gè)，采用無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析對上述處方進(jìn)一步優(yōu)化，得到新處方5個(gè)。處方1由陳皮、藿香、茯苓、蒼術(shù)、羌活、厚樸、草果等組成。陳皮辛、苦，性溫，能理氣健脾、燥濕化痰，明代《本草通玄》謂其“能散能降，調(diào)中理氣，功在諸藥之上，辛宜于肺，香利于脾”，正對本病病位；藿香、蒼術(shù)、厚樸、草果芳香辟穢、化濁燥濕，此四味芳香之品化中焦?jié)駶嶂?；另加茯苓健脾滲濕；加羌活解表祛風(fēng)勝濕。諸藥合用，旨在行氣化濕，提示濕濁是本病的重要病機(jī)。處方2由連翹、金銀花、牛蒡子、蟬蛻組成，此為吳鞠通銀翹散的精簡，旨在辛涼解表。處方3由麥冬、五味子、北沙參、西洋參組成，為生脈散之加減。處方4由神曲、白扁豆、山楂、麥芽組成，旨在顧護(hù)脾胃，因本病易出現(xiàn)納呆、腹瀉，以本組藥物健脾開胃。處方5由生地黃、知母、水牛角、赤芍、牡丹皮組成，為犀角地黃湯之化裁，提示后期邪氣入于血分，強(qiáng)調(diào)清熱涼血之功。

因此，通過運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5），對我國官方發(fā)布的中醫(yī)藥防治COVID-19方案治療處方進(jìn)行了深入數(shù)據(jù)挖掘與分析，探討了其組方用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)出藥物間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，同時(shí)提取了新處方核心藥物組合，演化出新處方。此類研究能在一定程度上明確中醫(yī)藥防治COVID-19的組方特點(diǎn)，進(jìn)一步給出其優(yōu)化依據(jù)，同時(shí)為防治COVID-19的臨床遣方用藥及新方開發(fā)提供了文獻(xiàn)學(xué)參考依據(jù)。