維生素D聯(lián)合枸地氯雷他定及糠酸莫米松鼻噴霧劑對慢性鼻竇炎鼻內(nèi)鏡術(shù)后患者的治療效果*

陳偉章，陳凱，張志雄，張鵬堅，謝世超

(梅州市人民醫(yī)院，廣東 梅州 514000)

慢性鼻竇炎(chronic rhinosinusitis，CRS)作為一種慢性炎癥性疾病，具有病情頑固等特點，單純藥物治療效果不佳，鼻內(nèi)鏡手術(shù)可重建鼻腔氣道及竇口通暢，并恢復(fù)鼻竇黏膜纖毛清除效果，現(xiàn)已在臨床廣泛應(yīng)用[1]。然而，鼻內(nèi)鏡手術(shù)不能直接控制炎癥，術(shù)后恢復(fù)期間還 能出現(xiàn)息肉、肉芽等新發(fā)鼻黏膜病變，造成手術(shù)效果不佳及術(shù)后復(fù)發(fā)風險升高，故術(shù)后治療對CRS患者預(yù)后也非常重要[2]。枸地氯雷他定及糠酸莫米松鼻噴霧劑均為臨床常用抗炎藥物，應(yīng)用于CRS鼻內(nèi)鏡術(shù)后，可抑制炎性反應(yīng)，緩解臨床癥狀，有利CRS病情轉(zhuǎn)歸[3]。近年有學者發(fā)現(xiàn)，CRS患者普遍存在維生素D缺乏現(xiàn)象，而維生素D可調(diào)節(jié)固有免疫及獲得性免疫，適當補充維生素D能通過調(diào)節(jié)機體免疫功能，增強抗炎效果[4]。但目前維生素D應(yīng)用于CRS治療的相關(guān)研究仍然較少?；诖耍狙芯窟x取84例CRS患者為研究對象，以評估維生素D藥物聯(lián)合治療在CRS術(shù)后的治療效果，結(jié)果報告如下。

1 對象與方法

1.1研究對象

選取2016年8月—2019年8月84例CRS患者為研究對象，要求符合《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南》中CRS診斷標準及鼻內(nèi)鏡治療指征[5]，年齡為18～65歲，病程>1年及單側(cè)患??；排除合并惡性腫瘤，既往鼻腔手術(shù)治療史，合并上呼吸道感染、支氣管哮喘或慢阻肺，相關(guān)藥物過敏，長期使用激素類藥物治療及溝通障礙患者。84例CRS患者隨機分為對照組和觀察組，每組42例。觀察組患者男性22例、女性20例，年齡25～64歲、平均(46.28±11.27)歲，病程2～10年、平均(5.18±1.89)年，合并鼻息肉18例；對照組患者男性19例、女性23例，年齡24～62歲、平均(45.63±10.89)歲；病程2～9年、(4.94±1.75)年，合并鼻息肉15例。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2治療方法

所有患者采用鼻內(nèi)鏡(德國Storz公司，7230CA)Messerklinger術(shù)治療，術(shù)中切除不可逆的病變組織、保留可逆性病變及正常黏膜，術(shù)后5 d行鼻腔沖洗。對照組患者于術(shù)后1周給予枸地氯雷他定(8.8 mg/粒，批號H20090138，揚子江藥業(yè)集團廣州海瑞藥業(yè)有限公司)5 mg/次、1次/d、口服，糠酸莫米松鼻噴霧劑(50 μg/60撳·支，批號H20140100，比利時Schering-Plough Labo N.V.公司)1撳/次、1次/d、晨起噴鼻，連續(xù)治療7周；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上予以維生素D(5 000 IU/0.125 mg，批號H35020237，國藥控股星鯊制藥廈門有限公司)800 IU/次、1次/d、口服，連續(xù)治療7周，至術(shù)后8周。

1.3觀察指標

1.3.1癥狀評分及不良反應(yīng) 采用鼻腔鼻竇結(jié)局測試-20(sino-nasal outcome test-20，SNOT-20)評估患者術(shù)后1周、4周及8周時的鼻塞、鼻分泌物、頭面痛及嗅覺改變的程度，判斷癥狀的程度：對患者無影響、非常輕微困擾、輕度困擾、中度困擾及嚴重困擾，分別為0、1、2、3、4分，計算4個癥狀總評分，總評分為0～16分，分數(shù)越高，癥狀越嚴重[6]；記錄治療期間有無不良反應(yīng)(過敏、味覺嗅覺干擾等)，以不可自愈和必須停藥為嚴重不良反應(yīng)標準。

1.3.2鼻黏膜炎性指標 分別于術(shù)后1周和8周時取所有患者的鼻黏膜組織，石蠟包埋切片采用免疫組織化學法染色，隨機取5個視野(40×)，記錄白細胞介素-17(mucosal tissue interleukin 17，IL-17)陽性細胞表達率，取其平均值；采用蘇木精-尹紅(hematoxylin-eosin，H-E)染色，隨機取5個高倍視野(400×)，計算100個炎性細胞內(nèi)嗜酸性粒細胞(mucosal tissue eosinophils，EOS)數(shù)目，取其平均值。

1.3.3外周血T淋巴細胞亞群 分別取所有患者術(shù)后1周和8周時的空腹外周靜脈血2 mL，使用流式細胞儀(美國BD公司，F(xiàn)ACSCanto Ⅱ)檢測T淋巴細胞亞群分化簇3(cluster of differentiation 3，CD3+)和分化簇4(cluster of differentiation 4，CD4+)水平。

1.3.4疼痛評分 采用視覺類比法評分(visual analogue scale，VAS)評估所有患者術(shù)后1周和8周的主觀疼痛程度，總分0～10分，分數(shù)越高，疼痛越嚴重[7]。

1.3.5Lund-Kennedy評分 采用鼻內(nèi)鏡Lund-Kennedy評分評估所有患者術(shù)后1周和8周時患側(cè)觀鼻息肉、鼻黏膜水腫、膿涕及術(shù)區(qū)瘢痕結(jié)痂狀況，總分0～10分，分數(shù)越高，癥狀越嚴重[8]。

1.4統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1癥狀評分

2組患者術(shù)后治療期間均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，術(shù)后8周癥狀評分均低于術(shù)后4周和術(shù)后1周時(P<0.05)，術(shù)后4周癥狀評分均低于術(shù)后1周時(P<0.05)，提示2組患者手術(shù)后的癥狀均逐漸減輕；術(shù)后4周及術(shù)后8周時，觀察組患者癥狀評分均低于同時段對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組CRS患者鼻內(nèi)鏡手術(shù)后癥狀評分

2.2鼻黏膜炎性指標

術(shù)后8周時，2組CRS患者鼻黏膜組織IL-17和EOS水平均較術(shù)后1周降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組CRS患者鼻內(nèi)鏡手術(shù)后鼻黏膜組織IL-17和EOS水平的比較

2.3外周血T淋巴細胞亞群

術(shù)后8周時，2組CRS患者外周血CD3+和CD4+水平均較術(shù)后1周升高(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組CRS患者鼻內(nèi)鏡手術(shù)后外周血CD3+和CD4+水平

2.4VAS和Lund-Kennedy評分

術(shù)后8周時，2組CRS患者VAS和Lund-Kennedy評分均較術(shù)后1周降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組CRS患者鼻內(nèi)鏡手術(shù)后VAS和Lund-Kennedy評分

3 討論

鼻內(nèi)鏡手術(shù)能有效解決CRS鼻竇結(jié)構(gòu)病變，但不能緩解鼻黏膜炎癥，且手術(shù)創(chuàng)傷也會增加局部炎性水平，影響鼻黏膜修復(fù)[9]。故術(shù)后抗炎也是CRS手術(shù)治療的重要環(huán)節(jié)之一。枸地氯雷他定是一種長效組胺拮抗劑，能阻斷H1受體，影響其細胞黏附分子表達上調(diào)及嗜酸粒細胞、中性粒細胞趨化性功能，減少肥大細胞和嗜堿粒細胞釋放炎性介質(zhì)，達到抗炎作用[10-11]；糠酸莫米松是皮質(zhì)類固醇藥，可下調(diào)黏附分子表達水平和抑制細胞因子釋放，并加速嗜酸細胞等炎性細胞凋亡，還能降低毛細血管通透性及減少炎性細胞向炎癥部位聚集，抗炎效果顯著，其鼻噴霧劑可應(yīng)用于鼻腔局部，增加耐受性及安全性[12-13]；維生素D作為一種天然甾類激素，與糖皮質(zhì)激素具有相似的抗炎作用，國內(nèi)外學者均發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏在CRS患者中較為常見，不僅使患者免疫功能受到影響，也不利于抗炎治療，增加治療難度[14-15]。故適當補充維生素D也有其必要性。

本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后鼻黏膜組織IL-17和EOS水平均降低(P<0.05)，且觀察組患者低于對照組(P<0.05)。提示維生素D不僅能誘導(dǎo)Treg細胞分泌IL-10，增強輔助性T淋巴細胞2(T helper cell 2, Th2)的免疫反應(yīng)，從而增強機體抗炎作用[16]；還能與糠酸莫米松等糖皮質(zhì)激素聯(lián)用發(fā)揮協(xié)同作用，增強抗炎效果[17]。另外，2組患者治療后外周血CD3+和CD4+水平也均升高(P<0.05)，且觀察組患者高于對照組(P<0.05)。該結(jié)果與劉喬喬等[18]學者研究結(jié)果一致。分析該結(jié)果由以下因素引起：維生素D通過與其受體結(jié)合發(fā)揮作用，其中維生素D3能與細胞核表面受體結(jié)合，改變細胞轉(zhuǎn)錄活性，使趨化因子、酶、細胞表面受體上調(diào)或下調(diào)，進而影響機體固有免疫與獲得性免疫[19-20]。

據(jù)文獻報道[21-22]，積極抗炎、有效控制術(shù)后炎癥及水腫，是改善CRS患者生活質(zhì)量的重要手段。本研究中，2組CRS患者癥狀評分均隨術(shù)后治療時間的延長而降低(P<0.05)，且觀察組術(shù)后4周和8周癥狀評分均低于對照組(P<0.05)。這也說明維生素D能發(fā)揮其良好的免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用，使CRS患者術(shù)后癥狀得到改善，對于提高患者術(shù)后生活質(zhì)量有積極意義[23]。不僅如此，2組患者治療后VAS和Lund-Kennedy評分均降低(P<0.05)，且觀察組均低于對照組(P<0.05)。也證實維生素D聯(lián)合枸地氯雷他定及糠酸莫米松鼻噴霧劑能有效抑制癥狀反應(yīng)，改善CRS術(shù)后病理狀況，促進患者病情轉(zhuǎn)歸[24]。此外，對于CRS患者維生素D的使用劑量，目前尚無統(tǒng)一定論，國內(nèi)補充維生素D的最大劑量為800 IU/d，但國際推薦劑量為4 000 IU/d[25]。本研究補充維生素D劑量為800 IU/d，且均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，提示該劑量具有一定安全性。

綜上所述，與使用枸地氯雷他定聯(lián)合糠酸莫米松鼻噴霧劑治療相比，增加維生素D的聯(lián)合枸地氯雷他定及糠酸莫米松鼻噴霧劑能有效抗炎，并調(diào)節(jié)機體免疫功能，于緩解CRS術(shù)后臨床癥狀有積極意義。