普通型COVID-19患者肝功能損害與消化道癥狀的關(guān)系

李永寧，左石，李昆，喻超

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州 貴陽(yáng) 550004)

新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-Cov-2)是有包膜的β屬冠狀病毒，與蝙蝠SARS樣冠狀病毒(bat SARS-like coronavirus isolate，bat-SL-CoVZC45)的同源性高達(dá)85%，相關(guān)研究表明該病毒可通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ(angiotensin converting enzyme，ACEⅡ)受體對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行入侵和細(xì)胞融合等作用[1-2]。SARS-Cov-2具有較高的人傳人的特性，且呈現(xiàn)出爆發(fā)式傳播的特點(diǎn)[3]。截止到2020年4月20日，根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告全球確診新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)2 421 608例，中國(guó)累積確診84 239例[4]，海外SARS-Cov-2累積確診2 337 369例，并且感染人數(shù)還在持續(xù)攀升[4]。COVID-19分為輕型、普通型、重型及危重型，其中以普通型居多，約占79.8%，此類患者呈急性發(fā)作且可自愈，但如未得到及時(shí)規(guī)范的治療則存在轉(zhuǎn)為重癥及危重癥的可能，危及生命，COVID-19總死亡率3.90%～14.57%[5-9]。2020年2月，本研究團(tuán)隊(duì)(貴州省援鄂醫(yī)療隊(duì))開(kāi)始援助湖北省鄂州市抗擊COVID-19，結(jié)合團(tuán)隊(duì)診治經(jīng)驗(yàn)，對(duì)部分普通型新型冠狀病毒感染肺炎患者肝損與消化道癥狀的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集湖北省鄂州市雷山醫(yī)院住院治療的確診普通型COVID-19患者的病歷資料，要求符合國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》普通型COVID-19診斷標(biāo)準(zhǔn)，即疑似病例符合實(shí)時(shí)熒光反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcription-polymerasechain reaction，RT-PCR)檢測(cè)SARS-Cov-2核酸陽(yáng)性或/和病毒基因測(cè)序與已知的SARS-Cov-2高度同源[10]。共納入普通型COVID-19患者225例，男性113例、女性112例，年齡(51.87±15.33)歲，肝功能異常者48例(肝功能異常組)、肝功能正常177例(肝功能正常組)，有消化道癥狀者31例(消化道癥狀組)、無(wú)消化道癥狀者194例(無(wú)消化道癥狀組)。納入研究前征求所有患者意愿并簽署知情同意書，相關(guān)信息的使用充分保障患者的隱私。

1.2方法

1.2.1臨床數(shù)據(jù)收集 收集的臨床數(shù)據(jù)主要來(lái)源于電子病歷、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、護(hù)理記錄單和影像學(xué)檢查，數(shù)據(jù)收集整理后經(jīng)專業(yè)的臨床醫(yī)師進(jìn)行審查分析。記錄的信息主要包括患者的性別、年齡、發(fā)病和在院時(shí)癥狀、基礎(chǔ)疾病史(高血壓、冠心病及糖尿病)、生命征(心率、呼吸頻率、血壓及血糖)、入院時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及總膽紅素)及患者的抗病毒治療情況；部分?jǐn)?shù)據(jù)電子病歷描述不清，通過(guò)病歷中患者或患者家屬的聯(lián)系方式進(jìn)行溝通，并與患者在院時(shí)管床醫(yī)生確認(rèn)，以保證其流行病學(xué)和癥狀相關(guān)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.2.2指標(biāo)判斷 采用全自動(dòng)生化分析儀對(duì)患者肝功能指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。根據(jù)患者肝功能檢測(cè)結(jié)果，至少具備以下1項(xiàng)即考慮肝功能損害[11]：(1)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine amiotransferase，ALT)>40 U/L，(2)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)>35 U/L，(3)總膽紅素(total bilirubin，TBIL)>17.1 μmol/L。根據(jù)患者入院時(shí)主訴及現(xiàn)病史包含下列1項(xiàng)者即考慮患者合并消化道相關(guān)癥狀[12]：(1)患者連續(xù)出現(xiàn)嘔吐癥狀>3 d；(2)排便次數(shù)>3次/d，糞便量增加>200 g/d，糞質(zhì)含水量>85%。

1.2.3觀察指標(biāo) 比較肝功能異常組合正常組患者的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、住院時(shí)間、抗病毒治療及消化道癥狀，比較有消化道癥狀患者和無(wú)消化道癥狀患者的血清ALT、AST及TBIL水平。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1肝功能異常組與正常組的臨床資料比較

肝功能異常者組和肝功能正常組患者既往基礎(chǔ)疾病高血壓、糖尿病、心血管疾病指標(biāo)及抗病毒藥物的使用情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；肝功能異常組患者的平均住院時(shí)間及消化道癥狀發(fā)生率均高于肝功能正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 普通型COVID-19患者肝功能異常組與正常組的臨床特征比較

2.2有無(wú)消化道癥狀患者的肝酶異常情況

消化道癥狀組患者血清ALT和AST異常率均明顯高于無(wú)消化道癥狀組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但2組間TBIL異常率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 普通型COVID-19患者有無(wú)消化道癥狀患者的肝酶異常情況比較

3 討論

普通型COVID-19患者主要的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽及胸悶等癥狀，部分患者亦會(huì)出現(xiàn)腹瀉、納差等消化道癥狀[13]。本研究通過(guò)對(duì)225例普通型COVID-19患者的臨床特征進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)伴隨有消化道癥狀的SARS-CoV-2感染者，其肝功能異常的發(fā)生率較無(wú)消化道癥狀的患者明顯增高。根據(jù)這一臨床現(xiàn)象結(jié)合相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，ACEⅡ受體在消化系統(tǒng)組織中的表達(dá)可能是引起這一現(xiàn)象的原因，2019-nCoV和SARS-CoV入侵人體細(xì)胞存在相似之處，通過(guò)結(jié)合ACEⅡ受體入侵并感染細(xì)胞[14-15]。Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)研究結(jié)果表明，ACEⅡ受體在人體多種不同來(lái)源的組織中均有表達(dá)，其中小腸和十二指腸中高表達(dá)[16]；有研究表明，COVID-19患者約有2%～10%會(huì)出現(xiàn)腹瀉癥狀，且SARS-CoV-2的核酸檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性[17-18]。最近研究發(fā)現(xiàn)，膽管細(xì)胞上特異性表達(dá)ACEⅡ受體，揭示了病毒可能直接感染膽管細(xì)胞，意味著進(jìn)一步感染膽道系統(tǒng)的可能性則會(huì)增加，從而直接對(duì)COVID-19患者的肝臟細(xì)胞造成感染，最終出現(xiàn)肝功能損害[19]。

本研究為回顧性觀察研究，分析肝功能損害與普通型COVID-19患者的消化道癥狀之間的相關(guān)性。COVID-19疫情爆發(fā)以來(lái)，SARS-CoV-2感染人體的途徑和發(fā)病機(jī)制被廣泛研究，病毒感染機(jī)體后除導(dǎo)致COVID-19之外，還可能引發(fā)多器官系統(tǒng)的損害[20-23]。肝功能異常在COVID-19相關(guān)研究中常有提及，多表現(xiàn)為ALT、AST或TBIL的異常[24]。SARS-CoV-2感染者肝功能異常的原因分析，有炎癥引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴、肺炎相關(guān)缺氧反應(yīng)及抗病毒藥物所致的肝損傷等[25]。本研究入組病例均為普通型COVID-19患者，從而基本排除了重癥患者細(xì)胞因子風(fēng)暴和肺炎相關(guān)缺氧所導(dǎo)致的肝功能損害。藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)的診斷主要依賴于藥物接觸史及藥物使用與癥狀起始的關(guān)系、疑似藥物停用對(duì)預(yù)后的影響及排除其他肝病原因[26-28]。本研究中患者治療采用的某些抗病毒藥物(如阿比朵爾、奧司他韋、利巴韋林等)雖有潛在肝功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)，但治療過(guò)程中未發(fā)生明顯藥物相關(guān)的副作用。根據(jù)本研究，考慮肝功能異常的原因可能與病毒進(jìn)入消化系統(tǒng)，通過(guò)ACEⅡ受體感染消化道及膽道，造成肝功能損害和消化道癥狀間出現(xiàn)了一定的相關(guān)。