達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素對(duì)2型糖尿病病人血糖波動(dòng)的影響

梁琦琦，齊 昊，韓 笑

在我國18歲及以上人群中，糖尿病發(fā)病率達(dá)10.4%，其中以2型糖尿病為主[1]。與非糖尿病人相比，糖尿病人群全因死亡、心血管病死亡、失明和截肢風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，其中心血管疾病是糖尿病病人致殘和死亡的主要原因。2型糖尿病心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展與高血糖、高血糖波動(dòng)密切相關(guān)。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑達(dá)格列凈已證明可改善血糖、降低血壓、減輕體重而不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，這些方面對(duì)心血管系統(tǒng)有益，且一定程度上可降低血糖波動(dòng)，減輕氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮損傷，延緩粥樣硬化的發(fā)展。本研究觀察門冬胰島素及地特胰島素聯(lián)合達(dá)格列凈對(duì)2型糖尿病病人血糖波動(dòng)的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年11月—2018年10月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病病人60例，因1例發(fā)生胃腸道反應(yīng)，予以排除，最終納入病人共59例，符合相關(guān)研究標(biāo)準(zhǔn)，且所有病人均簽署同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：有胰島素適應(yīng)證；血糖控制不佳[(糖化血紅蛋白(HbA1c)為(7.0%～15.0%)]的2型糖尿病病人；年齡20～70歲；體質(zhì)指數(shù)20～28 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病；合并妊娠、手術(shù)、感染，特殊類型糖尿病；糖尿病急性代謝紊亂；有嚴(yán)重心、肝、腎、腦血管疾病病人。

1.3 分組 入院后對(duì)所有病人進(jìn)行糖尿病飲食及運(yùn)動(dòng)宣教，隨機(jī)分為4組，胰島素組：門冬胰島素每日3次，地特胰島素每日1次；達(dá)格列凈組：在胰島素組基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈10 mg，每日1次；阿卡波糖組：在胰島素組基礎(chǔ)上加用阿卡波糖50 mg，每日3次；二甲雙胍組：在胰島素組基礎(chǔ)上加用二甲雙胍500 mg，每日3次。同時(shí)根據(jù)血糖調(diào)整胰島素用量，目標(biāo)：空腹血糖(FPG)4.4～7.0 mmol/L，餐后血糖4.4～10.0 mmol/L。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 一般資料采集 收集基本信息，包括年齡、性別、病程、身高、體重、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)；生化指標(biāo)包括FPG、HbA1c、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、尿酸(UA)、肌酐(Scr)等。

1.4.2 血糖與血糖波動(dòng)指標(biāo) 于入院次日(治療前)和用藥1周后、3餐前30 min、3餐后2 h及睡前測量血糖，共計(jì)7次。血糖波動(dòng)指標(biāo)[2-3]：根據(jù)7次血糖計(jì)算血糖標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)、餐后血糖波動(dòng)幅度(PPGE，3餐后血糖分別減去3餐前血糖絕對(duì)值的平均值)、最大血糖波動(dòng)幅度(LAGE，血糖最大值和最小值之差)。

2 結(jié) 果

2.1 4組一般資料比較(見表1)

表1 4組一般資料比較(±s)

2.2 4組不同時(shí)間血糖與血糖波動(dòng)指標(biāo)比較 治療前，4組不同時(shí)間血糖和SDBG、LAGE、PPGE比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，4組不同時(shí)間血糖均較治療前降低，達(dá)格列凈組、二甲雙胍組和阿卡波糖組SDBG、LAGE、PPGE均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且4組組間SDBG、LAGE、PPGE比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，達(dá)格列凈組午餐后血糖低于胰島素組(P<0.05)；達(dá)格列凈組和二甲雙胍組晚餐前血糖低于胰島素組(P<0.05)。治療后，達(dá)格列凈組、二甲雙胍組、阿卡波糖組SDBG、PPGE、LAGE較胰島素組均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；達(dá)格列凈組LAGE低于二甲雙胍組和阿卡波糖組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 4組不同時(shí)間血糖與血糖波動(dòng)指標(biāo)比較(±s) 單位：mmol/L

3 討 論

血糖波動(dòng)是指血糖水平在高峰和低谷之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)[4]，有研究發(fā)現(xiàn)影響血糖波動(dòng)的主要因素包括胰島β細(xì)胞功能、飲食和藥物[2]。首先是胰島β細(xì)胞功能，多數(shù)糖尿病病人隨著病情進(jìn)展，胰島β細(xì)胞功能逐漸減退，自身調(diào)節(jié)血糖能力降低，血糖高時(shí)不能分泌足量胰島素，血糖低時(shí)胰島素分泌未相應(yīng)減少，導(dǎo)致血糖變異性增大[4-5]；其次是飲食因素，各種食物升糖指數(shù)不同，因此，對(duì)血糖波動(dòng)產(chǎn)生影響；最后是藥物，各種降糖藥物的降糖速度、降糖程度、降糖持續(xù)時(shí)間不同，對(duì)血糖波動(dòng)亦產(chǎn)生不同影響。血糖波動(dòng)在血糖控制中受到較多關(guān)注，有研究證實(shí)，血糖波動(dòng)與血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)，內(nèi)皮損傷是動(dòng)脈粥樣硬化的第一階段，也是心血管疾病的預(yù)測因子[6]，高血糖通過代謝記憶現(xiàn)象引起血管病變[7]，以血管內(nèi)皮舒張功能降低為特征，這種機(jī)制增加糖基化終產(chǎn)物(AGEs)及其受體(RAGE)表達(dá)，增強(qiáng)動(dòng)脈壁中膠原交聯(lián)，降低動(dòng)脈彈性[8]；血糖升高使得陰離子超氧化物形成，增強(qiáng)氧化應(yīng)激并促進(jìn)線粒體DNA損傷[9]，引起內(nèi)皮衍生的一氧化氮失活，促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙和血管收縮。氧化應(yīng)激導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，細(xì)胞凋亡，細(xì)胞遷移，纖維化和血管生成，導(dǎo)致血管重塑，而大幅度血糖波動(dòng)加劇氧化應(yīng)激[10]，餐后血糖濃度快速上升導(dǎo)致過氧亞硝酸鹽和硝基酪氨酸過量產(chǎn)生，對(duì)氧化應(yīng)激具有觸發(fā)作用。有學(xué)者認(rèn)為，血糖波動(dòng)與神經(jīng)病變密切相關(guān)[11]，如阿爾茨海默病、血管性癡呆[12]，但具體機(jī)制尚不明確。血糖波動(dòng)越大，越易發(fā)生低血糖事件，低血糖嚴(yán)重?fù)p害腦細(xì)胞并增加死亡率[13]。2型糖尿病治療目標(biāo)是預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，因此降低心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，管理血糖波動(dòng)十分重要。

常用的評(píng)估血糖波動(dòng)指標(biāo)包括SDBG、PPGE、LAGE，用自我血糖監(jiān)測計(jì)算血糖波動(dòng)，方便易行、成本較低，且有研究證實(shí)通過每日7～8次血糖監(jiān)測計(jì)算得到的血糖波動(dòng)性與動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測結(jié)果計(jì)算得到的結(jié)果有較高的相關(guān)性[14]，為臨床應(yīng)用提供了快捷途徑。

本研究結(jié)果顯示，胰島素聯(lián)合二甲雙胍、阿卡波糖、達(dá)格列凈較單獨(dú)使用胰島素血糖波動(dòng)小。胰島素聯(lián)合阿卡波糖較聯(lián)合其他降低餐后血糖波動(dòng)效果更佳，而阿卡波糖組、二甲雙胍組、達(dá)格列凈組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示達(dá)格列凈與阿卡波糖相似可明顯降低血糖波動(dòng)，與以往研究結(jié)果[15]相似，降低血糖波動(dòng)的機(jī)制可能是達(dá)格列凈的降糖效果依賴血糖的過量負(fù)荷和腎臟功能[16]，高血糖條件下，降糖效果明顯，進(jìn)餐后病人血糖升高，此時(shí)達(dá)格列凈降糖效果明顯增大，降低血糖峰值與血糖波動(dòng)；也與降糖方式有關(guān)，達(dá)格列凈不依賴胰島素降糖，具有潛在保護(hù)胰島β細(xì)胞功能[17]，使得自身調(diào)節(jié)能力增加；達(dá)格列凈可改善胰島素敏感性[18]，促進(jìn)外源性胰島素發(fā)揮作用，進(jìn)一步降低血糖波動(dòng)。在健康機(jī)體中，低血糖引起胰高血糖素分泌，這種機(jī)制在糖尿病病人受損，為了避免達(dá)格列凈引起SGLT2不足導(dǎo)致低血糖，SGLT1將代償性重吸收增多，防止糖尿過多[19]，抑制過度的降糖作用，此外可增加血漿胰高血糖素濃度和肝糖原異生[20]及增強(qiáng)2型糖尿病病人脂肪分解以預(yù)防低血糖[21]，降低血糖波動(dòng)。在小鼠研究發(fā)現(xiàn)，治療濃度胰島素通過刺激胰島內(nèi)生長抑素分泌，從而抑制胰高血糖素分泌，而達(dá)格列凈可抑制胰島素誘導(dǎo)生長抑素分泌[22]，降低低血糖發(fā)生率。通過抑制α糖苷酶活性，阿卡波糖能延緩葡萄糖和果糖在腸道吸收，降低餐后血糖，同時(shí)減少由高血糖刺激引起的胰島素分泌過多導(dǎo)致低血糖事件，從而通過“消峰去谷”降低血糖波動(dòng)[23]。

二甲雙胍改善血糖波動(dòng)與多種降糖機(jī)制有關(guān)，二甲雙胍改善胰島素受體活性，增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，與胰島素聯(lián)用可明顯降低血糖波動(dòng)[24]。二甲雙胍能促進(jìn)胰高血糖素樣肽分泌[25]，高血糖時(shí)抑制胰高血糖素水平，血糖較低時(shí)促進(jìn)胰高血糖素分泌，降低血糖波動(dòng)。

本研究通過不同時(shí)間血糖評(píng)估血糖波動(dòng)，簡單方便；既往對(duì)達(dá)格列凈降糖效果方面研究較多，但對(duì)血糖波動(dòng)性影響研究較少。本研究局限性在于樣本量有限，觀察時(shí)間短，今后需大規(guī)模、長期隨訪觀察其關(guān)系。綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)合門冬胰島素及地特胰島素治療方案，能有效控制血糖，降低血糖波動(dòng)，病人依從性好，是一種較理想的降糖方式，可減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。