特發(fā)性肺纖維化患者病情程度與血清TGF-β1、STAT1水平的相關(guān)性*

馮銀合，劉元元，史雅旭，李小龍，曾春芳，毛輝

(1.德陽市人民醫(yī)院 呼吸與危重醫(yī)學(xué)科，四川 德陽 618000； 2.四川大學(xué)華西醫(yī)院 呼吸與危重醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610041)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)死亡率極高，其病理表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP)，是一種以上皮細(xì)胞損傷、間質(zhì)炎癥、成纖維細(xì)胞增殖、過度細(xì)胞外基質(zhì)沉積為特點的肺部疾病[1-3]。IPF死亡率較高，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確，積極探索IPF發(fā)病機(jī)制，在患者后續(xù)治療中具有重要意義。轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)是一種強烈致纖維化因子，有研究表明，TGF-β1參與了IPF病情的發(fā)生發(fā)展[4-5]。轉(zhuǎn)錄活化因子1(signal transducer and activator of transcription1,STAT1)屬于SATAT家族，其與細(xì)胞增殖與凋亡等生理活動密切相關(guān)，與IPF的發(fā)生及發(fā)展見也存在一定關(guān)系[6-7]。關(guān)于IPF患者病情程度與血清TGF-β1及STAT1水平的研究，目前尚未見報道，本研究以120例IPF患者作為研究對象，于入院時檢測其血清TGF-β1及STAT1水平，分析IPF患者病情程度與血清TGF-β1、STAT1的相關(guān)性，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2019年1月收治的120例IPF患者作為觀察組，其中男73例、女47例，年齡44～65歲、平均(57.14±10.26)歲。所有IPF患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會分會2002年制定的IPF診斷和治療指南[8]，符合所有主要診斷條件及至少3個次要條件均可入選。主要診斷條件：(1)排除已知原因的間質(zhì)性肺疾?。?2)肺功能表現(xiàn)異常；(3)胸部高分辨率CT出現(xiàn)雙肺網(wǎng)狀改變，晚期出現(xiàn)蜂窩肺，可伴極少量磨毛玻璃影；(4)經(jīng)支氣管肺活檢不支持其他疾病診斷。次要診斷條件：(1)年齡>50歲；(2)隱匿起病或無明確原因進(jìn)行性呼吸困難；(3)病程≥3個月；(4)雙肺聽診可聞及吸氣性velcro啰音。排除急性感染者，排除合并惡性腫瘤、栓塞、心力衰竭者，排除合并其他肺部疾病者，排除近兩個月使用免疫抑制劑或皮質(zhì)醇激素者，排除某種風(fēng)濕免疫性疾病所致的肺纖維化者。選取50例同期行健康體檢合格者作為對照組，其中男27例、女23例，年齡45～65歲、平均(56.01±12.05)歲。2組受試者年齡及性別比例比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1血清TGF-β1及STAT1水平檢測 觀察組于入院時、對照組于體檢當(dāng)日清晨，采集空腹靜脈血5 mL，常溫下靜置1h，3 000 r/min離心15 min分離血清，采用雙抗體夾心ABC-酶聯(lián)免疫吸附法(ABC-ELISA)法檢測血清TGF-β1及STAT1水平，試劑盒購自美國R&D公司。

1.2.2血氣指標(biāo)檢測 受試者入組次日晨起8～10時，呼吸空氣狀態(tài)下取橈動脈血5 mL，置于全自動血氣分析儀(瑞士生產(chǎn)，AVL-995號)檢測動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)及動脈血氧飽和度(SaO2)。

1.2.3肺功能檢測 受試者入組次日，采用德國CUSTO Vitm肺功能儀采集患者用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、第一秒用力呼氣流量(Forced expiratory volumem one second,FEV1)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血清TGF-β1及STAT1水平

結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組患者血清TGF-β1水平明顯升高，血清STAT1水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見表1。

表1 兩組受試者血清TGF-β1及STAT1水平比較Tab.1 Comparison of levels of serum TGF-β1 and STAT1 between two groups

2.2 PaO2、PaCO2及SaO2水平

結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組PaO2、PaCO2及SaO2水平均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見表2。

表2 兩組受試者PaO2、PaCO2及SaO2水平比較Tab.2 Comparison of levels of PaO2, PaCO2and SaO2 between two groups

2.3 FVC及FEV1水平

結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組FVC及FEV1水平均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見表3。

表3 兩組受試者FVC及FEV1水平比較Tab.3 Comparison of levels of FVC and FEV1 between two groups

2.4 IPF患者血清TGF-β1及STAT1水平與PaO2、PaCO2及SaO2水平的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，IPF患者血清TGF-β1水平與PaO2及SaO2水平均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.396、P<0.05，r=-0.457、P<0.001)，血清STAT1水平與PaCO2水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.411，P<0.001)。見表4。

表4 血清TGF-β1及STAT1水平與IPF患者血氣指標(biāo)間的相關(guān)性分析Tab.4 Correlation between serum TGF-β1 and STAT1 and blood gas indexes of IPF patients

2.5 血清TGF-β1及STAT1與IPF患者肺功能間的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，IPF患者血清TGF-β1與其FVC水平呈正相關(guān)(r=0.573，P<0.001)，與FEV1水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.462，P<0.001)；血清STAT1與FVC呈負(fù)相關(guān)(r=-0.364，P<0.05)。見表5。

表5 血清TGF-β1及STAT1水平與IPF患者肺功能間的相關(guān)性分析Tab.5 Correlation between serum TGF-β1 and STAT1 and pulmonary function indexes of IPF patients

2.6 IPF患者血清TGF-β1與 血清STAT1的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，IPF患者血清TGF-β1水平與血清STAT1水平間無明顯相關(guān)性(r=0.114，P=0.396)。

3 討論

IPF 是一種以 UIP為主要特征的慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病，患者臨床多有進(jìn)行性呼吸困難伴干咳、通氣障礙、雙肺聞及Velcro啰音等表現(xiàn)，疾病死亡率高，且致病機(jī)制尚不明確，隨著近年來間質(zhì)性肺疾病患者數(shù)量的增大，IPF已成為嚴(yán)重的社會衛(wèi)生問題[8-9]。積極探索IPF發(fā)病機(jī)制在疾病治療中至關(guān)重要。本研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者血清TGF-β1水平明顯高于同齡健康者，血清STAT1水平明顯低于同齡健康者，說明2物質(zhì)可能在參IPF發(fā)生與發(fā)展。經(jīng)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，IPF患者血清TGF-β1及STAT1水平與其血氣指標(biāo)及肺功能指標(biāo)間均存在一定的關(guān)系，提示血清TGF-β1及STAT1水平可在一定程度上反映IPF患者病情嚴(yán)重程度，可能參與IPF病情進(jìn)展。

近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，IPF的發(fā)生與發(fā)展與多種細(xì)胞因子及化學(xué)趨化因子所構(gòu)成的復(fù)雜細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān)，部分組織生長因子與Th2細(xì)胞因子參與肺纖維化過程[10-12]。TGF-β1屬于生長分化因子家族，是重要的致纖維化細(xì)胞因子，肺泡巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等多種肺內(nèi)細(xì)胞均可分泌[13-15]。TGF-β1能作用于膠原的轉(zhuǎn)錄與翻譯，誘導(dǎo)前膠原mRNA產(chǎn)生，還能通過提高蛋白酶抑制劑金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase,TIMP)表達(dá)，抑制膠原酶合成，減少膠原蛋白降解，使得膠原代謝失衡，通過以上2方面作用，TGF-β1促進(jìn)膠原蛋白在肺內(nèi)形成沉積[16-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，與健康同齡成年人相比，IPF患者血氣相關(guān)指標(biāo)PaO2、PaCO2、SaO2及肺功能相關(guān)指標(biāo)FVC、FEV1水平均明顯下降，提示其肺臟功能受損。而IPF患者血清TGF-β1水平與其血氣指標(biāo)PaO2、SaO2均呈負(fù)相關(guān)，與其肺功能指標(biāo)FVC及FEV1呈正相關(guān)，提示血清TGF-β1水平在反映IPF患者病情嚴(yán)重程度中具有一定價值。

轉(zhuǎn)錄信號傳導(dǎo)與激活(STATs)通路與細(xì)胞增殖、分化及凋亡等生理過程密切相關(guān)，該通路持續(xù)組成性激活可導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖與惡性轉(zhuǎn)化[19-22]。STAT1是目前為止第1個被發(fā)現(xiàn)的STAT家族成員，其能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[23-25]。本研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者血清STAT1血氣指標(biāo)PaCO2呈負(fù)相關(guān)，與肺功能指標(biāo)血FVC呈負(fù)相關(guān)，提示STAT1也可在一定程度上反映IPF患者病情嚴(yán)重程度，可能參與IPF病情進(jìn)展。但本研究中，IPF患者血清TGF-β1與 STAT1水平間無明顯相關(guān)性，這可能由本文研究樣本過小所致。

綜上所述，IPF患者血清TGF-β1及STAT1水平與其血氣指標(biāo)及肺功能間均存在相關(guān)性，可在一定程度上反映IPF患者病情嚴(yán)重程度，可能參與IPF病情進(jìn)展，但其具體作用機(jī)制還需進(jìn)行深入探討。