左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)聯(lián)合米非司酮對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的治療效果*

羅國(guó)英，韋勵(lì)，羅小敏，李仲均

(東莞市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 東莞 523000)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMT)是臨床上較為常見的婦科疾病，指有活性的子宮內(nèi)膜細(xì)胞種植在機(jī)體其他位置，病變可累及全身各處，以卵巢、宮骶韌帶最為多見，常表現(xiàn)為進(jìn)行性痛經(jīng)、性交痛、月經(jīng)不調(diào)，并能導(dǎo)致不孕癥，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[1-6]。傳統(tǒng)的子宮加附件及病灶切除術(shù)能根治EMT，但不適用于有生育要求的年輕患者[6]。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel releasing intrauterine system，LNG-IUS)是一種新型長(zhǎng)效的宮內(nèi)避孕方法，通過長(zhǎng)期釋放左炔諾孕酮來抑制子宮內(nèi)膜的增生，主要應(yīng)用于避孕以及子宮腺肌癥、EMT等的治療，但其可能引起陰道不規(guī)則出血、痤瘡、體毛增多等不良反應(yīng)，影響治療的依從性[7-9]。米非司酮是一種新型抗孕激素，通過與孕酮競(jìng)爭(zhēng)子宮內(nèi)膜的孕激素受體來阻斷其作用，從而抑制卵巢功能，促使子宮內(nèi)膜細(xì)胞萎縮，同時(shí)具有非競(jìng)爭(zhēng)性的抗雌激素功能，抑制子宮內(nèi)膜增生，縮短月經(jīng)期，減少月經(jīng)量，適用于EMT、子宮腺肌病(adenomyosis，AM)的治療[10]。有研究表明LNG-IUS聯(lián)合米非司酮能顯著緩解AM患者的痛經(jīng)癥狀及減少月經(jīng)量，安全可靠[10-12]，但關(guān)于其在EMT患者的應(yīng)用報(bào)道較少。因此，本研究納入39例EMT患者為研究對(duì)象，采用LNG-IUS聯(lián)合米非司酮進(jìn)行干預(yù)治療，探討LNG-IUS聯(lián)合米非司酮的對(duì)EMT的治療效果，報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月—12月收治的78例EMT患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)盆腔組織出現(xiàn)EMT，符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》中EMT的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]；(2)已婚婦女，有生育要求，拒絕行根治性手術(shù)；(3)無放置LNG-IUS或口服米非司酮的禁忌癥；(4)臨床資料完整可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)前3個(gè)月有激素治療史；(2)合并生殖系統(tǒng)的其他良惡性疾病；(3)合并心、肺、肝、腎等臟器的嚴(yán)重疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、免疫性疾病或代謝性疾??；(4)孕婦或哺乳期婦女。全部患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2 方法

全部患者均給予常規(guī)健康教育，包括保證充足睡眠，禁吸煙、飲酒，鼓勵(lì)高蛋白、高維生素、低脂、低鹽飲食，注意規(guī)律進(jìn)餐。對(duì)照組患者于月經(jīng)周期后5～7 d在宮底放置LNG-IUS(商品名曼月樂，J20090144，德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司)，該系統(tǒng)儲(chǔ)備有52 mg的左炔諾孕酮，每日在宮內(nèi)釋放藥物20 μg，由專業(yè)的婦科醫(yī)師嚴(yán)格按照指南進(jìn)行放置操作。在對(duì)照干預(yù)的基礎(chǔ)上，觀察組患者在放置LNG-IUS前1 d開始聯(lián)合口服米非司酮(商品名息隱，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950202，上海新華聯(lián)制藥有限公司)，劑量為12.5 mg/次，每日口服1次，療程為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1臨床癥狀 于干預(yù)前及干預(yù)6個(gè)月時(shí)，采用視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)評(píng)估2組患者的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛等臨床癥狀，每個(gè)癥狀評(píng)為0～10分，評(píng)分越高提示癥狀越嚴(yán)重。

1.3.2性激素水平 于干預(yù)前及干預(yù)6個(gè)月時(shí)，采集2組患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心5 min，收集血清備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清雌二醇(estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促黃體素(luteinizing hormone，LH)等激素水平。

1.3.3臨床療效 于在干預(yù)6個(gè)月時(shí)，參考文獻(xiàn)[14]對(duì)2組患者根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行療效評(píng)估，包括顯效(臨床癥狀體征消失或顯著改善，盆腔包塊基本消失，月經(jīng)量及周期基本恢復(fù)正常)、有效(臨床癥狀體征有所好轉(zhuǎn)，盆腔包塊明顯縮小，月經(jīng)量及周期有所好轉(zhuǎn))、無效(臨床癥狀體征無顯著改善，盆腔包塊無縮小，月經(jīng)量及周期無改善)，計(jì)算總有效率，總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

1.3.4不良反應(yīng) 記錄2組患者治療期間不規(guī)則陰道流血、潮熱、體質(zhì)量增加、頭痛、痤瘡、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率，以此評(píng)估兩者的治療安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般資料

結(jié)果顯示，干預(yù)前2組患者的年齡、病程、提質(zhì)量指數(shù)(BMI)等的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 干預(yù)前2組患者一般資料比較Tab.1 The comparison of baseline data between two groups before intervention

2.2 臨床癥狀評(píng)分

結(jié)果顯示，干預(yù)前2組患者的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者干預(yù)后6個(gè)月時(shí)的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛評(píng)分較干預(yù)前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。干預(yù)后6個(gè)月時(shí)，觀察組患者的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者干預(yù)前后的臨床癥狀評(píng)分Tab.2 The effect of mifepristone on clinical symptom scores between two groups before and after

2.3 血清激素水平

結(jié)果顯示，干預(yù)前兩組患者血清E2、P、FSH及LH水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者干預(yù)后6個(gè)月時(shí)的血清E2、P、FSH及LH水平較干預(yù)前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。干預(yù)6個(gè)月時(shí)，觀察組患者血清E2、P、FSH及LH水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者干預(yù)前后的血清性激素水平Tab.3 The effect of mifepristone on serum sex hormone levels between two groups before and after intervention

2.4 臨床療效及不良反應(yīng)

結(jié)果顯示，觀察組的臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.571，P=0.018；表4)。干預(yù)治療期間，2組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，所有患者完成全部療程；觀察組不規(guī)則陰道流血的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者潮熱、體質(zhì)量增加、頭痛、痤瘡、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表4 兩組患者的臨床療效比較Tab.4 The effect of mifepristone on clinical efficacy between two groups

表5 干預(yù)治療期間2組患者的不良反應(yīng)比較Tab.5 The effect of mifepristone on adverse reactions between two groups during the treatment

3 討論

研究已經(jīng)證實(shí)，EMT是一種激素依賴性疾病，臨床癥狀體征與內(nèi)膜的異位部位密切相關(guān)，由于其主要累及卵巢、宮骶韌帶、子宮直腸陷凹等盆腔組織，常表現(xiàn)為持續(xù)加重的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛，嚴(yán)重者可影響其生育功能[14]。EMT的治療方式多樣，藥物治療方面主要是通過降低性激素來抑制子宮內(nèi)膜的增生，緩解其疼痛癥狀，米非司酮是一種較為常用的治療藥物，米非司酮是一種新型孕激素受體的拮抗劑，通過與孕酮競(jìng)爭(zhēng)其受體來達(dá)到抗孕激素作用，能有效減少排卵，抑制卵巢功能，縮短月經(jīng)周期，減少月經(jīng)量，同時(shí)也能使異位的子宮內(nèi)膜細(xì)胞萎縮，抑制內(nèi)膜增生，常用于抗早孕、催經(jīng)止孕、胎死宮內(nèi)引產(chǎn)等。解平等[15]表明米非司酮對(duì)EMT的療效確切，能有效改善卵巢儲(chǔ)備功能，促進(jìn)子宮活動(dòng)度的恢復(fù)，減小包塊及結(jié)節(jié)，且不良反應(yīng)少，療效與安全性均較高。李彩霞[16]表明米非司酮能顯著改善EMT患者的炎癥因子水平，效果優(yōu)于孕三烯酮，且不良反應(yīng)相似。

LNG-IUS是一種新型載有激素的宮內(nèi)避孕系統(tǒng)，能在宮內(nèi)持續(xù)釋放低濃度的左炔諾孕酮，可對(duì)EMT進(jìn)行治療；左炔諾孕酮是一種強(qiáng)效的類孕激素，能作用于下丘腦-垂體-性腺軸來降低雌激素、LH等激素水平，達(dá)到抑制排卵目的，左炔諾孕酮還不影響患者性生活，可應(yīng)用于各個(gè)年齡段的女性避孕，也用于EMT、AM、子宮肌瘤、原發(fā)性痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜息肉等多個(gè)婦科疾病的治療[17]。LNG-IUS的主要優(yōu)點(diǎn)在于宮腔內(nèi)局部的持續(xù)給藥，能持續(xù)長(zhǎng)達(dá)5年，能有效抑制子宮內(nèi)膜的增生，緩解患者的痛經(jīng)、性交痛等癥狀，使異位的病灶萎縮、活性減低，克服了傳統(tǒng)口服藥物依從性差、停藥易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)，且不影響患者的生育功能。薛開蓮等[18]研究表明LNG-IUS對(duì)EMT的療效確切，能降低患者血清MMP-9、TIMP-1水平，且不良反應(yīng)較少。并且，有多個(gè)研究證實(shí)LNG-IUS對(duì)EMT的療效優(yōu)于米非司酮，復(fù)發(fā)率更低，治療后的CA125、hs-CRP、VEGF水平更低[14,19-20]。

為探討LNG-IUS聯(lián)合米非司酮對(duì)EMT患者的應(yīng)用效果，本研究將78例EMT患者患者隨機(jī)均分為兩組，對(duì)照組患者給予LNG-IUS干預(yù)，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用米非司酮，結(jié)果顯示，2組患者干預(yù)6個(gè)月時(shí)的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛評(píng)分以及血清E2、P、FSH、LH水平均顯著低于組內(nèi)干預(yù)前(P<0.05)，提示2種治療方案均有一定療效。組間比較表明干預(yù)6個(gè)月時(shí)，觀察組患者的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛評(píng)分以及血清E2、P、FSH、LH水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，且其總有效率高達(dá)92.3%，顯著高于對(duì)照組的71.8%(P<0.05)，提示LNG-IUS與米非司酮對(duì)EMT的治療存在一定的協(xié)同作用，可能是由于2者的作用機(jī)制不同，聯(lián)合后各自發(fā)揮作用，對(duì)子宮內(nèi)膜增生與性激素水平的抑制效果更佳，提高了臨床治療效果。安全性方面，2組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不規(guī)則陰道流血在對(duì)照組患者中最為常見，這也是臨床上導(dǎo)致LNG-IUS無法耐受的重要原因[21]，其可能是與宮內(nèi)放置LNG-IUS能引起宮腔的慢性炎癥有關(guān)。本研究表明觀察組未出現(xiàn)不規(guī)則流血病例，其發(fā)生率顯著低于對(duì)照組的17.9%(P<0.05)，提示聯(lián)合口服米非司酮能有效避免LNG-IUS放置后的不規(guī)則流血，這除了米非司酮能拮抗雌激素、孕激素的效果外，還可能是由于其能抑制炎癥因子的釋放，減輕局部炎癥反應(yīng)，從而減少子宮出血有關(guān)[22-23]。但本研究為單中心研究，納入的病例數(shù)較少，且隨訪時(shí)間較短，也未比較2種治療方案對(duì)患者生育功能的影響或不孕癥患者的預(yù)后，其遠(yuǎn)期療效也是未來研究的方向之一。

綜上所述，LNG-IUS聯(lián)合米非司酮能顯著緩解EMT患者的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛等癥狀，降低血清性激素水平，臨床療效優(yōu)于單用LNG-IUS者，且能減少不規(guī)則出血的發(fā)生率，值得臨床推廣應(yīng)用。