中藥基于髓鞘相關(guān)抑制因子促神經(jīng)再生作用靶點的研究進展

陳恬恬 馬丙祥 張晰 王怡珍

摘 要 目的：基于髓鞘相關(guān)抑制因子為中藥促神經(jīng)再生相關(guān)作用靶點的研究提供參考。方法：以“髓鞘相關(guān)抑制因子”“促神經(jīng)再生”“中藥”“Myelin-associated inhibitor factors”“MAIFs”“Promote nerve regeneration”“Traditional Chinese medicine”“Chinese medicine”“TCM”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、 PubMed、 Web of Science等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2005年1月-2020年1月發(fā)表的相關(guān)文獻，介紹髓鞘相關(guān)抑制因子的組成及抑制神經(jīng)再生的作用機制，并歸納中藥基于髓鞘相關(guān)抑制因子促神經(jīng)再生的靶點研究進展。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻96篇，其中有效文獻49篇。髓鞘相關(guān)抑制因子包括勿動蛋白（Nogo）、少突膠質(zhì)細胞髓磷脂糖蛋白（OMgp）和髓磷脂相關(guān)蛋白（MAG），3種蛋白可通過與Nogo受體結(jié)合形成三聚體復(fù)合受體，激活Rho A產(chǎn)生Rho激酶，兩者結(jié)合激活催化區(qū)，使肌球蛋白輕鏈磷酸化并抑制肌球蛋白輕鏈激酶活性，導(dǎo)致生長錐回縮、塌陷以及生長錐細胞骨架重排，從而抑制軸突生長;可活化單絲氨酸蛋白激酶1，導(dǎo)致絲切蛋白因子磷酸化后失活、解聚，從而抑制軸突導(dǎo)向;還可通過細胞膜上的G蛋白偶聯(lián)受體激活蛋白激酶C，促進Ca2+內(nèi)流，抑制軸突生長。中藥復(fù)方侯氏黑散、脊髓康、復(fù)健片、滋陰固本方、補腎益髓方等，以及中藥活性成分三七總皂苷、苦參素、山楂總黃酮等均可通過降低Nogo蛋白表達從而促神經(jīng)再生;中藥復(fù)方復(fù)健片、首烏仙海片以及中藥活性成分木瓜苷均可通過降低OMgp蛋白表達從而促神經(jīng)再生;中藥復(fù)方髓復(fù)康、補陽還五湯可通過降低MAG蛋白表達從而促進神經(jīng)再生。中藥可基于髓鞘相關(guān)抑制因子Nogo、OMgp、MAG，調(diào)節(jié)其上下游通路相關(guān)因子表達，從而促進神經(jīng)再生。后續(xù)可深入挖掘基于髓鞘相關(guān)抑制因子促進神經(jīng)再生的中藥復(fù)方或活性成分，以期為促神經(jīng)再生的相關(guān)研究提供參考。

關(guān)鍵詞 促神經(jīng)再生;中藥;髓鞘相關(guān)抑制因子;勿動蛋白;少突膠質(zhì)細胞髓磷脂糖蛋白;髓磷脂相關(guān)蛋白;靶點

近年來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system，CNS）疾病的發(fā)病率有逐年上升的趨勢，如腦卒中、腦外傷、脊髓損傷、腦脊髓炎等，患者多遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，給個人、家庭及社會帶來沉重負擔(dān);由于髓鞘相關(guān)抑制因子（Myelin-associated inhibitor factors，MAIFs）及其受體等相關(guān)通路在神經(jīng)再生與修復(fù)方面的重要調(diào)節(jié)作用，使其成為治療CNS疾病的重要靶點之一[1]。目前，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)了促進神經(jīng)再生的勿動蛋白A（Nogo-A）受體拮抗劑NEP 1-40的存在，但其仍處于動物實驗研究階段，暫未應(yīng)用于臨床[2-3]。而日益升高的CNS患病率促使研究者們不斷地尋找新的能明確治療CNS疾病的藥物。既往研究顯示，中藥能通過影響MAIFs及其受體等的表達發(fā)揮促神經(jīng)再生的作用，且副作用低[4-5]?；诖耍P者以“髓鞘相關(guān)抑制因子”“促神經(jīng)再生”“中藥” “Myelin-associated inhibitor factors” “MAIFs”“Promote nerve regeneration” “Traditional Chinese medicine”“Chinese medicine”“TCM”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2005年1月-2020年1月發(fā)表的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻96篇，其中有效文獻49篇?；谏鲜鑫墨I，本文先介紹MAIFs的組成及其抑制神經(jīng)再生的作用機制，然后歸納中藥基于MAIFs促神經(jīng)再生的研究進展，以期為中藥促神經(jīng)再生相關(guān)作用靶點的研究提供參考。

1 MAIFs的組成及其抑制神經(jīng)再生的作用機制

MAIFs是一組膜結(jié)合蛋白，參與CNS各階段的發(fā)育過程，并抑制神經(jīng)損傷后的再生，主要包括Nogo、少突膠質(zhì)細胞髓磷脂糖蛋白（OMgp）和髓磷脂相關(guān)蛋白（MAG）。這些蛋白在髓鞘中表達，通過與Nogo受體1（NgR1）、NgR2、NgR3和成對的免疫球蛋白樣受體B（Pir B）結(jié)合，實現(xiàn)抑制軸突再生的作用[6-7]。

相關(guān)研究指出，上述3種蛋白可通過與NgR1結(jié)合形成三聚體復(fù)合受體，激活Rho A（在發(fā)育過程中主要負責(zé)軸突導(dǎo)向分子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)）產(chǎn)生Rho激酶（ROCK），與MAIFs結(jié)合后激活催化區(qū)，使肌球蛋白輕鏈磷酸化并抑制肌球蛋白輕鏈激酶活性，產(chǎn)生應(yīng)力纖維，降低肌動-肌球蛋白系統(tǒng)的收縮力，導(dǎo)致生長錐回縮、塌陷以及生長錐細胞骨架重排，從而抑制軸突生長[8-10];可活化單絲氨酸蛋白激酶1，導(dǎo)致絲切蛋白因子磷酸化后失活、解聚，抑制軸突導(dǎo)向[11-13];還可通過細胞膜上的G蛋白偶聯(lián)受體激活蛋白激酶C（PKC），促進Ca2+內(nèi)流，抑制軸突生長[14]，最終引發(fā)髓鞘修復(fù)及神經(jīng)再生受阻。

另外，MAIFs與PirB結(jié)合后可激活大量POSH、Shroom3，其中Shroom3一方面可與ROCK途徑匯合，另一方面可激活亮氨酸拉鏈激酶（LZK）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Jun末端激酶（JNK）和肌球蛋白Ⅱ激酶級聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致軸突生長受阻[15-16]。此外，PirB的磷酸化還能募集SHP1/2蛋白，該蛋白通過使酪氨酸激酶受體B（TrkB）脫磷酸來激活Trk/MAPK途徑，最終通過信號級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致肌動蛋白分解，抑制軸突生長[10，16]。NgR1和PirB信號通路能夠抑制ROCK、Rho A以及SHP1/2等下游信號因子，如果某種途徑受到阻礙，可能會發(fā)生相互之間的干擾或代償，從而導(dǎo)致肌動蛋白的分解，最終限制軸突的生長[8-16]。

2 中藥基于Nogo蛋白的促神經(jīng)再生作用

Nogo是由Reticulon-4（RTN4）基因編碼的含有1 192個氨基酸的跨膜蛋白，通過位于細胞質(zhì)的氨基區(qū)（Amino-Nogo）將Nogo-A與其另外2個家族異構(gòu)體Nogo-B和Nogo-C進行區(qū)分。Nogo-A主要表達于有髓軸突以及少突膠質(zhì)細胞胞體和突起的表面;Nogo-B表達的組織較為廣泛，如肝、肺、腎、大腦、脊髓等;Nogo-C主要在骨骼肌中表達[17]。Nogo-A是Nogo蛋白家族中最重要的亞型，包含2個疏水性跨膜結(jié)構(gòu)域，由細胞表面的跨膜環(huán)狀結(jié)構(gòu)域[即66個氨基酸片段（Nogo-66）]分隔。Amino-Nogo和Nogo-66均可通過和相應(yīng)的受體結(jié)合誘導(dǎo)生長錐塌陷并抑制軸突生長。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，Nogo-66可特異性地阻斷神經(jīng)纖維的生長，而Amino-Nogo不僅能抑制神經(jīng)纖維的生長，還能使非神經(jīng)細胞的遷移和伸展受阻[18-19]。Amino-Nogo中命名為NIG-Δ20和NIG-Δ2的2個區(qū)域是發(fā)揮抑制功能的靶點，前者通過鞘氨醇1磷酸受體2（S1PR2）傳遞信號，后者的受體暫未明確。另外，由于Nogo-A特有的連接結(jié)構(gòu)，使其結(jié)合受體的能力明顯優(yōu)于MAG和OMgp[20]。

2.1 中藥復(fù)方

2.1.1 侯氏黑散 侯氏黑散由風(fēng)藥（菊花、防風(fēng)、桔梗、桂枝、細辛、川芎）和補虛藥（紅參、白術(shù)、干姜、茯苓、當(dāng)歸）組成。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血模型大鼠腦組織中Nogo-A、NgR、RhoA、Rock2 蛋白水平升高;經(jīng)侯氏黑散干預(yù)后，大鼠腦組織中的RhoA、Rock2蛋白水平顯著下降，且能增加神經(jīng)生長相關(guān)蛋白43（GAP-43）、微管相關(guān)蛋白2以及神經(jīng)突起導(dǎo)向因子1（Netrin-1）、Ras相關(guān)的C3肉毒素底物（Rac1）的表達[4-5]。Chang JH等[21]也證實侯氏黑散可通過激活腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）/磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路，下調(diào)Nogo-A/RhoA/ROCK信號通路，從而發(fā)揮抗缺血性腦卒中的作用。由此提示，侯氏黑散能促進Netrin-1/Rac1信號通路活性，抑制Nogo-A/RhoA/Rock2信號通路活性，從而促進神經(jīng)功能的修復(fù)。

2.1.2 脊髓康 脊髓康由生黃芪、當(dāng)歸、川芎、丹參、地鱉蟲、赤芍、仙靈脾、制大黃等組成。尤武林等[22]采用Western blotting和聚合酶鏈式反應(yīng)法檢測脊髓康對急性脊髓損傷模型大鼠Nogo-A、NgR表達的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠給予脊髓康后，其脊髓中Nogo-A和NgR水平明顯降低，表明脊髓康可保護急性脊髓損傷模型大鼠的神經(jīng)軸突起。

2.1.3 復(fù)健片 復(fù)健片由制何首烏、桑寄生、淫羊藿、海馬、草決明組成，具有益精填髓的功效。劉維等[23]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)健片可以抑制腦梗死模型大鼠頸髓中Nogo-A、NgR的表達，從而重塑皮質(zhì)脊髓束，促進缺損神經(jīng)功能的恢復(fù)。

2.1.4 補腎益髓方 補腎益髓方由生地黃、熟地黃、制何首烏、浙貝母、益母草、全蝎、水蛭、天麻、連翹、酒大黃組成，具有補腎兼化痰活血的功效。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（EAE）模型小鼠腦和脊髓中NogoA、NgR、RhoA、ROCKⅡ的mRNA 和蛋白表達水平明顯升高;經(jīng)補腎益髓方治療后，大鼠腦和脊髓中NgR、RhoA、ROCKⅡ的mRNA 和蛋白表達水平明顯降低[24]。另有研究發(fā)現(xiàn)，補腎益髓方還可減少Nogo-A在EAE模型小鼠大腦皮層、腦室下及側(cè)腦室旁不同部位的表達[25]。Fang L等[26]用補腎益髓方治療EAE模型小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠腦或脊髓中NogoA、NgR、RhoA、ROCK的表達水平降低，表明補腎益髓方可以下調(diào)NogoA/NgR和RhoA/ROCK信號通路，從而減輕小鼠的軸突損傷并促進神經(jīng)功能修復(fù)。

2.1.5 腦絡(luò)欣通 腦絡(luò)欣通由黃芪、川芎、當(dāng)歸、三七、蜈蚣等組成。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腦絡(luò)欣通可減少腦缺血再灌注損傷模型大鼠腦組織中Nogo-A蛋白的表達，保護神經(jīng)纖維，促進軸突再生[27]。

2.1.6 滋陰固本方 滋陰固本方由黃柏、龜板、知母、熟地黃、陳皮、白芍、巴戟天、干姜、當(dāng)歸、川牛膝、北沙參、麥冬、生地黃、枸杞子、川楝子組成，具有補益肝腎之效。張玲燕等[28]應(yīng)用滋陰固本方干預(yù)治療EAE模型大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，滋陰固本方在EAE模型大鼠急性期可明顯下調(diào)Nogo-A蛋白的表達，降低神經(jīng)功能評分，促進神經(jīng)功能修復(fù)。

2.1.7 補陽還五湯 補陽還五湯由黃芪、當(dāng)歸尾、赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁組成，具有補氣活血、祛瘀通絡(luò)的功效。劉建春等[29]用補陽還五湯治療EAE模型大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯可上調(diào)大鼠BDNF的表達，抑制Nogo-A的表達，改善神經(jīng)生長的微環(huán)境。

2.1.8 清腦益智方 清腦益智方由人參、丹參、麥冬、黃連等組成。朱金墻等[30]研究發(fā)現(xiàn)，清腦益智方可抑制血管性癡呆模型大鼠海馬區(qū)Nogo-A和ROCK-2的表達，從而發(fā)揮促神經(jīng)元突觸重塑的作用。

2.2 中藥活性成分

2.2.1 三七總皂苷 三七總皂苷是從三七藥材中提取的活性成分。劉煒等[31]研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷治療局灶性腦梗死大鼠的作用與ROCK特異性阻滯劑Y27632相當(dāng)，均能調(diào)節(jié)大鼠腦梗死后Nogo-A/NgR1/Rho通路相關(guān)因子的表達。Liu LX等[32]也證實了三七總皂苷能明顯下調(diào)大腦中動脈閉塞模型大鼠腦組織中Nogo-A、NgR的表達，從而恢復(fù)神經(jīng)功能。

2.2.2 苦參素 苦參素是從豆科槐屬植物苦參中提取分離出的一種生物堿。張夙等[33]研究發(fā)現(xiàn)，苦參素可抑制EAE模型大鼠脊髓中Nogo-A及其受體NgR的表達。Kan QC等[34]研究苦參堿干預(yù)EAE模型大鼠的作用發(fā)現(xiàn)，苦參堿能抑制大鼠脊髓中RhoA的表達，促進蛋白激酶A（PKA）的表達。

2.2.3 紅景天苷 紅景天苷是苯丙素類糖苷，為紅景天的主要有效成分。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，其可明顯降低神經(jīng)功能損傷，降低Nogo-A及其受體NgR的表達，并能促進腦組織中B淋巴細胞瘤2（Bcl-2）、BDNF的表達[35]。由此可知，紅景天苷發(fā)揮其神經(jīng)保護作用與促進抗凋亡通路相關(guān)因子和神經(jīng)營養(yǎng)相關(guān)因子的表達、抑制Nogo-A及其受體NgR的表達有關(guān)。

2.2.4 長春西汀 長春西汀是夾竹桃科植物小長春花的提取物。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，長春西汀能降低慢性腦缺血模型大鼠海馬區(qū)Nogo-A的表達，并可改善認知功能[36]。

2.2.5 山楂葉總黃酮 山楂葉總黃酮是從山楂葉中提取的一系列黃酮類化合物的總稱，包括槲皮素、金絲桃苷、黃酮苷、葒草素、葡荊牡黃酮等多種黃酮類化合物。吳曉光等[37]研究發(fā)現(xiàn)，山楂葉總黃酮可通過調(diào)節(jié)Nogo-A和NgR的表達對慢性腦缺血模型大鼠起到了神經(jīng)保護和促神經(jīng)再生的作用。

3 中藥基于OMgp蛋白的促神經(jīng)再生作用

OMgp主要定位于細胞膜，是一種由440個氨基酸組成的糖磷脂酰肌醇（GPI）錨定蛋白，包含一組串聯(lián)的亮氨酸重復(fù)序列（LRR）和一個富含半胱氨酸的短基序，主要在腦和脊髓的少突膠質(zhì)細胞中表達[38]。Lee X等[39]研究發(fā)現(xiàn)，OMgp具有誘導(dǎo)生長錐崩塌、抑制神經(jīng)軸突生長的功能。與Nogo-A和MAG類似，OMgp也是通過與 NgR1和PirB受體結(jié)合，使少突膠質(zhì)前體細胞向成熟少突膠質(zhì)細胞分化的途徑受阻，從而抑制軸突生長[40]。

3.1 中藥復(fù)方

胡懷強等[41]研究復(fù)健片在大鼠腦梗死后重塑腦功能的作用機制時發(fā)現(xiàn)，復(fù)健片可降低OMgp的表達，促進腦梗死后的神經(jīng)再生。王中琳[42]用免疫組化法研究首烏仙海片（由制首烏、仙靈脾、海馬、桑寄生、草決明等組成）對缺血性卒中模型大鼠腦組織中OMgp表達的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)首烏仙海片能明顯下調(diào)OMgp的表達，從而促進神經(jīng)再生。江愛娟等[43]用補腎生髓方和益氣活血方對腦缺血再灌注損傷模型大鼠進行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者均可促進大鼠腦缺血再灌注損傷后的神經(jīng)功能恢復(fù)，下調(diào)Nogo-A、OMgp、MAG 的表達。

3.2 單體成分

木瓜苷是從宣木瓜果實中提取的有效成分。馬競等[44]研究木瓜苷對小鼠腦缺血再灌注損傷的改善作用時發(fā)現(xiàn)，木瓜苷干預(yù)后小鼠腦組織損傷明顯緩解，炎癥和凋亡促進因子表達水平降低，OMgp表達水平升高，表明木瓜苷具有緩解組織損傷和促進神經(jīng)修復(fù)的作用。

4 中藥基于MAG蛋白的促神經(jīng)再生作用

MAG是一種由施萬細胞和少突膠質(zhì)細胞表達的Ⅰ型跨膜糖蛋白，既能促進胚胎神經(jīng)元軸突生長，也可以抑制成年神經(jīng)元（如背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞、脊髓運動神經(jīng)元、海馬神經(jīng)元、頸上神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元和小腦顆粒神經(jīng)元）的軸突生長[45]。CNS中的MAG對軸突生長的抑制作用需要神經(jīng)營養(yǎng)素受體作為輔助受體與NgR1結(jié)合[46]。與Nogo-A相比，MAG與NgR1的結(jié)合力差距較大，故近年來基于此靶點的研究相對偏少，但仍不能忽視其在抑制軸突生長過程中的重要作用。

髓復(fù)康由生黃芪、葛根、三七、川芎等組成。張平等[47]研究髓復(fù)康對腦缺血模型大鼠腦缺血損傷區(qū)MAG和硫酸軟骨素蛋白多糖的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，髓復(fù)康高、中、低劑量組大鼠腦組織中MAG 和硫酸軟骨素蛋白多糖的表達水平均明顯降低，表明髓復(fù)康能改善腦缺血損傷區(qū)的微環(huán)境，促進軸突再生。另有研究發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯能抑制脊髓損傷大鼠脊髓組織中MAG的表達，表明補陽還五湯還具有促進脊髓損傷修復(fù)的作用[48]。

5 結(jié)語

目前西醫(yī)方面促神經(jīng)再生的相關(guān)研究仍停留在分子生物學(xué)研究層面，如MAIFs抑制劑、MAIFs抗體、MAIFs基因敲除以及其他可能抑制MAIFs表達的藥物等，且缺少臨床應(yīng)用。中藥復(fù)方雖然單一成分含量偏低，但能通過多靶點、多層次、多途徑在多個環(huán)節(jié)發(fā)揮協(xié)同作用[49]，可通過抑制髓鞘相關(guān)抑制因子Nogo-A、OMgp、MAG及其上游通路炎癥級聯(lián)因子，結(jié)合受體PirB/NgR和下游RhoA/ROCK等信號通路相關(guān)因子的表達，發(fā)揮促神經(jīng)再生的作用。但仍存在一些問題值得思考：（1）中藥復(fù)方成分較為復(fù)雜、有效成分不明，多種藥物之間的相互作用機制仍為研究難點。（2）研究靶點多集中在Nogo-A、OMgp等主要靶點上，對其下游信號通路研究較少，且單篇文獻涉及的研究層次相對淺顯。（3）研究方案多為動物模型在體研究，缺少臨床試驗證實。后續(xù)可深入挖掘基于MAIFs促進神經(jīng)再生的中藥復(fù)方或活性成分，以期為促神經(jīng)再生的相關(guān)研究提供參考。

參考文獻

[ 1 ] ZIEBELL JM，RAY-JONES H，LIFSHITZ J. Nogo presence is inversely associated with shifts in cortical microglial morphology following experimental diffuse brain injury[J]. Neuroscience，2017. DOI：10.1016/j.neuroscience. 2017.07.027.

[ 2 ] XU J，HE J，HE H，et al. Comparison of RNAi NgR and NEP1-40 in acting on axonal regeneration after spinal cord injury in rat models[J]. Mol Neurobiol，2017，54（10）：8321-8331.

[ 3 ] LIN Y，LI C，LI J，et al. NEP1-40-modified human serum albumin nanoparticles enhance the therapeutic effect of methylprednisolone against spinal cord injury[J]. J Nanobiotechnology，2019. DOI：10.1186/s12951-019-0449-3.

[ 4 ] 陸躍，趙暉，姚曉泉，等.侯氏黑散中風(fēng)藥、補虛藥對腦缺血大鼠軸突生長抑制信號通路Nogo-A/NgR與RhoA/Rock2 的影響[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2016，39（12）：1017-1021.

[ 5 ] LU Y，HSIANG F，CHANG JH，et al. Houshiheisan and its components promote axon regeneration after ischemic brain injury[J]. Neural Regen Res，2018，13（7）：1195- 1203.

[ 6 ] DICKENDESHER TL，BALDWIN KT，MIRONOVA YA，et al. NgR1 and NgR3 are receptors for chondroitin sulfate proteoglycans[J]. Nat Neurosci，2012，15（5）：703- 712.

[ 7 ] ATWAL JK，PINKSTON-GOSSE J，SYKEN J，et al. Pir B is a functional receptor for myelin inhibitors of axonal regeneration[J]. Science，2008，3（22）：967-970.

[ 8 ] BOGHDADI AG，TEO L，BOURNE JA，et，al. The invol- vement of the myelin-associated inhibitors and their receptors in CNS plasticity and injury[J]. Mol Neurobiol，2018，55（3）：1831-1846.

[ 9 ] KARLSSON TE，SMEDFORS G，BRODIN AT，et al.NgR1：a tunable sensor regulating memory formation，synaptic，and dendritic plasticity[J]. Cereb Cortex，2016，26（4）：1804-1817.

[10] FUJITA Y，ENDO S，TAKAI T，et al. Myelin suppresses axon regeneration by PIR-B/SHP-mediated inhibition of Trk activity[J]. EMBO J，2011，30（7）：1389-1401.

[11] HSIEH SH，F(xiàn)ERRARO GB，F(xiàn)OURNIER AE. Myelin-associated inhibitors regulate cofilin phosphorylation and neuronal inhibition through LM kinase and slingshot phosphatase[J]. J Neurosci，2006，26（3）：1006-1015.

[12] DICKSON HM，ZURAWSKI J，ZHANG H，et al. POSH is an intracellular signal transducer for the axon outgrowth inhibitor Nogo66[J]. J Neurosci，2010，30（40）：13319- 13325.

[13] KIM T，VIDAL GS，DJURISIC M，et al. Human LilrB2 is a beta-amyloid receptor and its murine homolog PirB regulates synaptic plasticity in an Alzheimers model[J]. Science，2013，341（6152）：1399-1404.

[14] 關(guān)月，廖紅，張陸勇.髓磷脂相關(guān)神經(jīng)生長抑制因子與軸突再生[J].藥學(xué)進展，2008，32（5）：193-200.

[15] TAYLOR J，CHUNG KH，F(xiàn)IGUEROA C，et al. The scaffold protein POSH regulates axon outgrowth[J]. Mol Biol Cell，2008，19（12）：5181-5192.

[16] GOU Z，MI Y，JIANG F，et al. PirB is a novel potential therapeutic target for enhancing axonal regeneration and synaptic plasticity following CNS injury in mammals[J].Drug Target，2014，22（5） ：365-371.

[17] WANG T，XIONG JQ，REN XB. The role of Nogo-A in neuroregeneration：a review[J]. Brain Res Bull，2012，87（6）：499-503.

[18] BORRIE SC，BAEUMER BE，BANDTLOW CE. The Nogo-66 receptor family in the intact and diseased CNS[J].Cell Tissue Res，2012，349（1）：105-117.

[19] ANNA J，MARIOLA M. Soluble Nogo-A，an inhibitor of axonal regeneration，as a biomarker for multiple sclerosis [J]. Neuron，2007，68（4）：283-287.

[20] CAFFERTY WB，DUFFY P，HUEBNER E，et al. MAG and OMgp synergize with Nogo-A to restrict axonal growth and neurological recovery after spinal cord trauma[J]. Neurosci，2010，30（20）：6825-6837.

[21] CHANG JH，YAO XQ，ZOUHY，et al. BDNF/PI3K/Akt and Nogo-A/RhoA/ROCK signaling pathways contribute to neurorestorative effect of Houshiheisan against cerebral ischemia? injury? in? rats[J]. J Ethnopharmacol，2016.DOI：10.1016/j.jep.2016.11.005.

[22] 尤武林，張亞峰，陳劍峰，等.中藥脊髓康對脊髓損傷大鼠Nogo-NgR基因表達的影響[J].中國骨傷，2015，28（3）：235-239.

[23] 劉維，英振昊，張國麗，等.從Nogo-A-NgR信號通路探討 MCAO 大鼠皮脊髓束重塑的啟動及復(fù)健片干預(yù)機制[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2019，36（10）：896-901.

[24] 王蕾，安辰，趙暉，等.補腎益髓方及其拆方調(diào)控實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠軸突再生抑制信號通路相關(guān)分子的實驗研究[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2020，41（2）：1-12.

[25] 鄭琦，楊濤，房玲，等.補腎益髓膠囊對實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠大腦內(nèi)BDNF和Nogo-A的影響[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2013，29（5）：439-444.

[26] FANG L，WANG Y，ZHENG Q，et al. Effects of Bu Shen Yi Sui capsule on NogoA/NgR and its signaling pathways RhoA/ROCK in mice with experimental autoimmune encephalomyelitis[J]. BMC Complement Altern Med，2017.DOI：10.1186/s12906-017-1847-4.

[27] 郜巒，王鍵，胡建鵬，等.益氣活血法對腦缺血再灌注大鼠MAP-2及NOGO-A蛋白表達的影響[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2013，15（5）：23-25.

[28] 張玲燕，文凱華，王寶亮.滋陰固本方對急性 EAE 模型大鼠脊髓損傷后Nogo-A 蛋白表達的影響[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2017，41（6）：561-564.

[29] 劉建春，張紅珍，郭文娟，等.補陽還五湯對自身免疫性腦脊髓炎模型小鼠神經(jīng)保護作用的機制探討[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2019，25（14）：55-61.

[30] 朱金墻，秦秀德，岳少乾，等.清腦益智方對血管性癡呆大鼠海馬區(qū)NogoA和絲氨酸/蘇氨酸激酶表達的影響[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2018，34（9）：1081-1084.

[31] 劉煒，劉麗星，史曉偉，等.三七總皂苷對局灶性腦梗死大鼠海馬CA1區(qū)Nogo-A/NgR1/RhoA信號通路蛋白表達的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2011，129（11）：1370-1373.

[32] LIU LX，ZHU LQ，ZOU YH，et al. Panax notoginseng saponins promotes stroke recovery by influencing expression of Nogo-A，NgR and p75NGF，in vitro and in vivo[J]. Biol Pharm Bull，2014，37（4）：560-568.

[33] 張夙，朱琳，呂瑩，等.苦參素對實驗性自身免疫性腦脊髓炎大鼠Nogo-A /NgR表達的影響[J].中藥藥理與臨床，2013，29（5）：30-33.

[34] KAN QC，ZHANG HJ，ZHANG Y，et al. Matrinetreatment blocks NogoA-induced neural inhibitory signaling pathway in ongoing experimental autoimmune encephalomyelitis[J]. Mol Neurobiol，2017，54（10）：8404-8418.

[35] 賴文芳，張小琴，洪海棉，等.紅景天苷對大鼠局灶性腦缺血/再灌注損傷的神經(jīng)保護作用[J].中國藥理學(xué)通報，2015，31（6）：775-780.

[36] 龍美躍，郝光，翟秀珍，等.長春西汀對慢性腦缺血大鼠認知功能及海馬區(qū)Nogo-A表達的影響[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2015，31（24）：2440-2443.

[37] 吳曉光，苗光新，萬紫旭，等.山楂葉總黃酮對慢性腦缺血大鼠軸突過度再生抑制因子A及其受體表達的影響[J].中華老年心腦血管病雜志，2015，17（12）：1314-1317.

[38] ROSOCHOWICZ TW，WROTEK S，KOZAK W. Axonal regeneration inhibitors：emerging therapeutic options[J].? Acta Neurol Belg，2015，115（4）：527-532.

[39] LEE X，HU Y，ZHANG Y，et al. Oligodendrocyte differentiation and myelination defects in OMgp null mice[J]. Mol Cell Neurosci，2011，46（4）：752-761.

[40] BALDWIN KT，GIGER RJ. Insights into the physiological role of CNS regeneration inhibitors[J]. Front Mol Neurosci，2015. DOI：10.3389/fnmol.2015.00023.

[41] 胡懷強，周永紅，馬學(xué)盛.復(fù)健片對大鼠腦梗死不同時間點OMgp表達的影響[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2010，34（1）：64-66.

[42] 王中琳.缺血性卒中模型大鼠腦組織OMgp的表達及中藥干預(yù)作用[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2010，8（8）：963-965.

[43] 江愛娟，葉銘鋼，王浩，等.補腎生髓方和益氣活血方對腦缺血損傷大鼠Nogo-A、OMgp、MAG 蛋白表達的影響[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2013，25（6）：533-535.

[44] 馬競，何文龍，高重陽，等.木瓜苷通過抑制NF-κB P65/TNF-α通路活性減輕小鼠腦缺血再灌注誘導(dǎo)的組織損傷[J].浙江大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2019，48（3）：289-295.

[45] CAFFERTY WB，DUFFY P，HUEBNER E，et al. MAG and OMg psynergize with Nogo-A to restrict axonal growth and neurological recovery after spinal cord trauma[J]. J Neurosci，2010，30（20）：6825-6837.

[46] DIANA FERN?NDEZ-SU?REZ，KRAPACHER FA，ANDERSSONA，et al. MAG induces apoptosis in cerebellar granule neurons through p75NTR demarcating granule layer/white matter boundary[J]. Cell Death Dis，2019. DOI：10.1038/s41419-019-1970-x.

[47] 張平，胡佩巖，李國輝.髓復(fù)康對大鼠腦缺血損傷區(qū)內(nèi)髓鞘相關(guān)蛋白和硫酸軟骨素蛋白多糖表達的影響[J].中國藥房，2013，24（7）：583-585.

[48] 王宏江，段曉娜，王鵬，等.游泳訓(xùn)練聯(lián)合補陽還五湯對大鼠脊髓損傷后神經(jīng)軸突再生抑制因子的影響[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2017，39（3）：222-225.

[49] 尚沛津，李玉文，張一愷，等.中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究進展[J].中國藥房，2015，26（28）：4000-4003.

（收稿日期：2020-03-04 修回日期：2020-04-09）

（編輯：唐曉蓮）