奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦治療成人顳葉癲癇患者認(rèn)知功能障礙的療效觀察

李欣潞 許虹 梁稀

摘 要 目的：觀察奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦治療成人顳葉癲癇患者認(rèn)知功能障礙的療效。方法：根據(jù)設(shè)定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，收集2018年1月-2019年10月在昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治的成人顳葉癲癇患者83例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（n=39例）和觀察組（n=44）。對照組患者給予奧卡西平片，初始劑量為8～10 mg/（kg·d），分早、晚兩次口服，然后根據(jù)患者具體情況每周增加5～10 mg/（kg·d），最大劑量不超過45 mg/（kg·d），以最低有效治療劑量持續(xù)治療3個月;觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用左乙拉西坦片，起始治療劑量為5～10 mg/（kg·d），分早、晚兩次口服，根據(jù)患者的病情嚴(yán)重程度每周增加5～10? ? ? ?mg/（kg·d），但總劑量不超過2 000 mg/d，以最低有效治療劑量持續(xù)治療3個月。測定兩組患者治療前后的Pz位點事件相關(guān)電位P300（包括 N1、P2、N2、P3 波的潛伏期和 P3波的波幅），進(jìn)行韋氏成人智力量表[WAIS-RC，包括分析語言智商（VIQ）、操作智商（PIQ）、總智商（FIQ）評分]和臨床記憶量表[CMS，轉(zhuǎn)化為記憶商（MQ）分值]測試，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：對照組患者有5例脫落，觀察組有7例脫落，共有71例（對照組34例、觀察組37例）完成研究。治療前，兩組患者的Pz位點P300、WAIS-RC和CMS各項指標(biāo)和評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后N2、P3波潛伏期均顯著縮短、P3波波幅均顯著升高（P<0.05），VIQ、FIQ以及MQ評分均顯著升高（P<0.05），并且觀察組患者P2波潛伏期顯著縮短、PIQ評分顯著升高（P<0.05）。與對照組比較，觀察組患者治療后P2、P3波潛伏期的縮短程度、P3波波幅的升高程度以及VIQ、PIQ、FIQ、MQ評分的升高程度均顯著增大（P<0.05）。對照組出現(xiàn)1例輕微皮疹、1例自感乏力，觀察組出現(xiàn)1例惡心想吐、1例自感乏力、1例情緒不穩(wěn)，但均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦可改善成人顳葉癲癇患者的認(rèn)知功能障礙，且治療效果明顯優(yōu)于奧卡西平單用。

關(guān)鍵詞 奧卡西平;左乙拉西坦;顳葉癲癇;認(rèn)知功能障礙;成人

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To observe therapuetic efficacy of oxcarbazepine combined with levetiracetam in the treatment of cognitive dysfunction in adult patients with temporal lobe epilepsy. METHODS： According to inclusion and exclusion criteria， 83 adult patients with temporal lobe epilepsy were collected from neurology department of the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University during January 2018 to October 2019， and then divided into control group （39 cases） and observation group （44 cases）. Control group was given Oxcarbazepine tablet with initial dose of 8-10 mg/（kg·d）， morning and night， increased by 5-10 mg/（kg·d） each week according to patients condition， the maximal dose was 45 mg/（kg·d）， lasting for 3 months with the lowest effective treatment dose. Based on treatment of control group， observation group was additionally given Levetiracetam tablet with initial dose of 5-10 mg/（kg·d）， morning and night， increased by 5-10 mg/（kg·d） each week according to the severity of disease， the total dose was not more than 2 000 mg/d， lasting for 3 months with the lowest effective treatment dose. The event-related potential P300 at Pz site in 2 groups was measured before and after treatment （including the incubation period of N1， P2， N2 and P3 waves， amplitude of P3 wave）. Websters Adult Intelligence Scale [WAIS-RC， including verbal IQ （VIQ）， performance IQ （PIQ）， full scale IQ （FIQ） scores] and Clinical Memory Scale [CMS， converting to memory quotient （MQ） score] were adopted. The occurrence of ADR was recorded. RESULTS： Totally 5 patients of control group and 7 patients of observation group fell off. Finally， a total of 71 patients participated in the entire study （34 cases in control group and 37 cases in observation group）. Before treatment， there was no statistical significance in P300 at Pz site， WAIS-RC and CMS between 2 groups （P>0.05）. Compared with before treatment， incubation period of N2 and P3 waves was shortened significantly in 2 groups， and amplitude of P3 wave was increased significantly after treatment （P<0.05）; VIQ， FIQ and MQ scores were increased significantly （P<0.05）. The incubation period of P2 wave was shortened significantly， and PIQ score was increased significantly in observation group （P<0.05）. Compared with control group， the shortening degree of incubation period of P2， P3 waves， rising degree of amplitude of P3 wave and? rising degree of VIQ， PIQ， FIQ， MQ scores were more bigger after treatment in observation （P<0.05）. In the control group， there was 1 case of slight rash， 1 case of conscious asthenia; in the observation group， there was 1 case of nausea and vomiting， 1 case of conscious asthenia， and 1 case of emotional instability; no serious ADR was found in 2 groups. CONCLUSIONS： Oxcarbazepine combined with levetiracetam can improve cognitive dysfunction in adult patients with temporal lobe epilepsy， and the treatment effect is significantly better than oxcarbazepine monotherapy.

KEYWORDS? ?Oxcarbazepine; Levetiracetam; Temporal lobe epilepsy; Cognitive dysfunction; Adult

顳葉癲癇是成人癲癇的最常見形式，其特征為自發(fā)性癇性發(fā)作伴認(rèn)知功能障礙等風(fēng)險增加[1]。其中，認(rèn)知功能是指與信息獲取、處理和推理等相關(guān)的心理過程，包括學(xué)習(xí)、記憶、語言、注意力和決策等領(lǐng)域[2]。臨床上對于顳葉癲癇，仍以藥物治療為主。2018年國際《成人癲癇診斷和新藥物治療指南》中指出：首選單藥進(jìn)行癲癇治療，效果不佳時可考慮聯(lián)合用藥[3]。奧卡西平應(yīng)用于臨床多年，對癲癇的治療效果較好，是臨床上治療癲癇的常用藥。但據(jù)相關(guān)研究報道，奧卡西平單用治療癲癇后，仍有約35%的患者的癲癇發(fā)作不能得到有效控制，需添加藥物進(jìn)行聯(lián)合治療[4]。近年來，左乙拉西坦在美國、歐洲部分國家及中國的多個研究中心進(jìn)行了多項臨床研究，結(jié)果顯示其單用或者作為添加藥物治療癲癇具有較好的療效和安全性[5]。并且有研究發(fā)現(xiàn)，左乙拉西坦作為添加藥物的治療效果優(yōu)于其他抗癲癇藥物[6]。目前，對奧卡西平和左乙拉西坦聯(lián)用的研究大多停留在臨床療效方面，而關(guān)于其對認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)保護(hù)作用方面的基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)及臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少，仍需進(jìn)一步研究和探討。并且，國內(nèi)外學(xué)者大多采用單一的量表或電生理方法研究顳葉癲癇患者的認(rèn)知功能障礙，評價不夠全面。而本研究首次運用電生理檢查（事件相關(guān)電位P300）結(jié)合韋氏成人智力量表（WAIS-RC）和臨床記憶量表（CMS）分析奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦在控制癲癇發(fā)作后對患者認(rèn)知功能的影響，旨在為促進(jìn)顳葉癲癇患者臨床合理用藥及改善患者的認(rèn)知功能障礙提供有益參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）根據(jù)2017年國際抗癲癇聯(lián)盟癲癇發(fā)作和癲癇綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)[7]診斷為顳葉癲癇的患者;（2）年齡≥18周歲者;（3）視力、聽力和語言功能正常，智力足以配合完成相關(guān)的輔助檢查者;（4）診斷為顳葉癲癇前未服用任何抗癲癇藥物或入組前6月以上未服用任何抗癲癇藥物者;（5）所有研究對象均進(jìn)行焦慮抑郁篩查，所有研究對象抑郁自評量表（SDS）評分<53分，焦慮自評量表（SAS）評分<50分;（6）遵醫(yī)囑規(guī)律服用藥物者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）在患顳葉癲癇前已有明確認(rèn)知功能障礙的患者;（2）腦內(nèi)除癲癇外存在其他嚴(yán)重的、進(jìn)行性的神經(jīng)精神等器質(zhì)性疾病的患者;（3）有長期酗酒等不良嗜好或精神活性物質(zhì)濫用史者;（4）治療依從性差者;（5）對本研究涉及藥物有禁忌證或過敏者。

1.2 研究對象

收集2018年1月-2019年10月在昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院部診治的成人顳葉癲癇患者共83例，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組（n=39）和觀察組（n=44）。對所有入組的顳葉癲癇患者均進(jìn)行基本信息和病史采集，并進(jìn)行頭顱磁共振成像（MRI）（采集1年內(nèi)數(shù)據(jù)）、長程視頻或動態(tài)腦電圖檢查。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有患者或其家屬均知情，并簽署了知情同意書。本試驗中所有受試者均為右利手。

1.3 治療方法

對照組患者給予奧卡西平片（瑞士諾華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051518，規(guī)格：300 mg）口服治療，初始劑量為 8～10 mg/（kg·d），分早、晚兩次口服，然后根據(jù)患者具體情況每周增加5～10 mg/（kg·d），最大劑量不超過45 mg/（kg·d），維持最低有效治療劑量持續(xù)治療。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用左乙拉西坦片[優(yōu)時比（珠海）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20160085，規(guī)格：0.5 g]，初始劑量為5～10 mg/（kg·d），分早、晚兩次口服，然后根據(jù)患者的病情嚴(yán)重程度每周增加5～10 mg/（kg·d），但總劑量不超過2 000 mg/d，維持最低有效治療劑量持續(xù)治療。兩組患者的治療時間均為3個月，期間檢測患者血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)及血藥濃度?；颊叱鲈汉?，臨床工作人員每2周至少1次電話隨訪并監(jiān)督其服藥情況，每1～2周通知患者至醫(yī)院復(fù)診。

1.4 指標(biāo)檢測

1.4.1 事件相關(guān)電位P300檢測 在用藥前及藥物規(guī)律治療3個月后，分別對兩組患者進(jìn)行P300檢測。使用儀器：ViKing QuesT 肌電/誘發(fā)電位儀（美國Nicolet公司）。記錄方法：參照國際腦電學(xué)會10-20系統(tǒng)放置電極。采用Oddball 范式刺激患者雙耳，在出現(xiàn)概率較高（80%）的非靶刺激（NTS）（頻率：1 kHz，強(qiáng)度：60 dB）中隨機(jī)插入出現(xiàn)概率較低（20%）的靶刺激（TS）（頻率：2 kHz，強(qiáng)度：80 dB）。受試者在安靜、清醒的狀態(tài)下分辨TS，從而對TS作出按鍵反應(yīng)，記錄P300疊加信號。全程檢測TS疊加200～500次，分析時間1 s，靈敏度10 μV，帶通范圍1～50 Hz。觀察指標(biāo)：根據(jù)國際電生理學(xué)委員會修訂的標(biāo)準(zhǔn)化建議[8]，以頂部（Pz）位點的P300為基本波形，額部（Fz）、中央（Cz）位點為辨認(rèn)波形的參考，以Pz位點的N1、P2、N2、P3波的潛伏期（ms）和 P3波的波幅（μV）為觀察指標(biāo)。判定標(biāo)準(zhǔn)：參照國際公認(rèn)時間分析窗口標(biāo)準(zhǔn)[8]以及《腦誘發(fā)電位學(xué)》[9]。

1.4.2 智力評估 在服藥前及用藥規(guī)律治療3個月后，采用WAIS-RC量表分別對兩組患者進(jìn)行智力評估。該量表包含語言測試和操作測試2個部分，分別分析患者的語言智商（VIQ，最高95分）和操作智商（PIQ，最高95分），并評價其總智商（FIQ，最高190分）。VIQ、PIQ和FIQ的評分按照量表《使用手冊》中相應(yīng)的計分規(guī)則[10]算出。

1.4.3 記憶力評估 在服藥前及用藥規(guī)律治療3個月后，采用CMS量表分別對兩組患者進(jìn)行記憶力評估。該量表共包含5個分測驗，分別是指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、圖像自由回憶、無意義圖形再認(rèn)和人像特點回憶（每項分測驗的最高評分均為30分）。測試完成后，參照量表《使用手冊》的指導(dǎo)原則，按照患者所屬年齡段的常模樣本參考值將量表總分轉(zhuǎn)換成記憶商（MQ）分值（最高評分為190分）[11]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以x±s表示，計數(shù)資料以例數(shù)和構(gòu)成比表示。計數(shù)資料的組間比較采用非參數(shù)檢驗;在計量資料中，同組間治療前后的比較采用配對t檢驗，治療前兩組間的比較采用獨立樣本t檢驗，兩組間治療前后差值的比較采用Wilcoxon秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較

兩組患者的年齡、性別、受教育年限、SDS評分、SAS評分、每月癲癇發(fā)作次數(shù)、頭顱MRI及腦電圖檢查情況等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），基線可比，結(jié)果詳見表1。

2.2 脫落和最終入組情況

研究期間，對照組中因不能耐受藥物不良反應(yīng)而退出研究的有2例，因個人原因退出研究的1例，失訪2例，最終共有34例患者完成本次研究。觀察組中因不能耐受藥物不良反應(yīng)而退出研究的有3例，因依從性太差退出研究的1例，失訪3例，最終共有37例患者完成本次研究。

2.3 兩組患者治療前后Pz 位點P300比較

治療前，兩組患者的Pz位點P300（包括N1、P2、N2、P3波潛伏期和 P3波波幅）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，對照組患者N2、P3波潛伏期較治療前顯著縮短、P3波波幅顯著升高（P<0.05），觀察組患者P2、N2、P3波潛伏期較治療前顯著縮短、P3波波幅較治療前顯著升高（P<0.05）;并且觀察組患者治療前后P2、P3波潛伏期縮短的程度以及P3波波幅升高的程度均顯著大于對照組（P<0.05）。兩組患者治療前后Pz位點P300各波潛伏期及P3波波幅比較見表2。

2.4 兩組患者治療前后的智力評估結(jié)果比較

治療前，兩組患者的VIQ、PIQ、FIQ評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，對照組患者的VIQ、FIQ評分和觀察組患者的VIQ、PIQ、FIQ評分均顯著高于同組治療前（P<0.05）;并且觀察組患者治療前后VIQ、PIQ、FIQ評分升高的程度顯著大于對照組（P<0.05）。兩組患者治療前后VIQ、PIQ、FIQ評分比較見表3。

2.5 兩組患者治療前后記憶力評估結(jié)果比較

治療前，兩組患者的CMS各項評分及MQ評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者的CMS各項評分及MQ評分均高于同組治療前（P<0.05）;并且觀察組患者治療前后指向記憶、人像特點回憶及MQ評分升高的程度顯著大于對照組（P<0.05）。兩組患者治療前后的CMS 各項評分及MQ得分比較見表4。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），且兩組患者均未進(jìn)行特殊處理，癥狀均自行消失。其血常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)等均未見明顯異常，也未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較見表5。

3 討論

奧卡西平主要的藥理活性成分為10，11-二氫-10-羥基-卡馬西平[12]。其主要從以下兩個方面改善癲癇患者的認(rèn)知功能：一方面是增強(qiáng)鉀離子內(nèi)流，阻滯鈣離子外流，抑制突觸異常的興奮沖動傳遞，影響神經(jīng)出芽和新突觸形成，改善神經(jīng)元對信息的獲取和鞏固功能[13-14];另一方面是通過降低突觸前谷氨酸釋放及細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的含量，以降低神經(jīng)元細(xì)胞膜興奮性，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞和腦組織的結(jié)構(gòu)和功能[15]。左乙拉西坦的藥理活性成分為（S）?α?乙基?2?氧代?1?吡咯烷乙酰胺，可通過與中樞神經(jīng)突觸囊泡蛋白（SV2A）相互結(jié)合，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，改善神經(jīng)細(xì)胞突觸的可塑性，提高細(xì)胞中腺苷三磷酸（ATP）水平;此外，其還可通過抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平升高和影響γ-氨基丁酸活性，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[16]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，左乙拉西坦和奧卡西平聯(lián)合用藥時，前者不會影響后者的血藥濃度，而后者也不會影響前者的藥動學(xué)特性[17]。

腦電圖主要運用于描記腦部疾病所造成的局限或彌散性神經(jīng)系統(tǒng)病理變化，其腦電波反映總體的腦部功能和疾病對中樞神經(jīng)的損傷程度。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)病灶距大腦皮層較遠(yuǎn)或患者處于亞臨床認(rèn)知功能障礙時，腦電圖只能檢測到輕微異常，甚至大多腦電圖表現(xiàn)正常，故其對患者認(rèn)知功能障礙的檢測存在一定缺陷[18]。而P300可彌補(bǔ)腦電圖對于認(rèn)知評估及事件誘發(fā)腦功能信號定位分析的不足。P300是觀察人腦信息處理及認(rèn)知過程中思維變化的重要手段，對于反映大腦高級認(rèn)知功能具有特殊的重要意義[19]，目前已廣泛應(yīng)用于各類神經(jīng)精神疾病的分析中。P300各波潛伏期可反映人腦高級認(rèn)知過程的流暢速度[20]，P300波幅則可反映大腦對信息加工和信息對大腦的激活程度[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后P300各波潛伏期較服藥前均明顯縮短，P3波的波幅較治療前均顯著升高，且觀察組患者P3波波幅的改善情況較對照組更為顯著。這提示加用左乙拉西坦治療后，顳葉癲癇患者大腦的信息整理效率以及精神反應(yīng)速度明顯提高，這與Shukla G等[22]的研究結(jié)果一致。Fredrik S等[23]研究發(fā)現(xiàn)，奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦治療顳葉癲癇后，患者的警覺網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)反應(yīng)速率較服藥前明顯提高，并記錄到P300潛伏期的波幅有所升高，可見奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦治療更有助于顳葉癲癇患者認(rèn)知功能的改善。

WAIS-RC量表經(jīng)過引入和本土化修訂后己被廣泛用于中國人群的智力評估，具有良好的效度及信度[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后VIQ、PIQ、FIQ評分均高于治療前，且觀察組患者治療后VIQ、FIQ評分的升高程度顯著大于對照組，這表明奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦對顳葉癲癇患者的總體認(rèn)知功能、言語及操作智商方面有顯著的改善作用，且改善作用較奧卡西平單用更好。覃州蓮等[24]的研究也證實，使用奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦治療對顳葉癲癇患者的注意力、執(zhí)行力、安全警覺性及學(xué)習(xí)能力的改善作用較單獨使用奧卡西平更加顯著。

CMS量表是衡量中國人記憶障礙的經(jīng)典評估工具[25]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的指向記憶、聯(lián)想記憶、圖像自由回憶、無意義圖形再認(rèn)、人像特點回憶及MQ得分均高于治療前，且觀察組患者的指向記憶、人像特點回憶及MQ得分的升高程度顯著大于對照組，這提示奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦組患者的注意力、回憶與識別、命名、語言的理解、寫作速度及視空間方面的功能都有提高[26]，這與Min KS等[27]的研究結(jié)果一致。

本次研究安全性評價結(jié)果顯示，兩組患者治療時均未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)，服藥期間檢測血常規(guī)、肝腎功能等亦未見異常，這提示奧卡西平單用或聯(lián)合左乙拉西坦治療顳葉癲癇患者的安全性均較高。

綜上所述，奧卡西平聯(lián)用左乙拉西坦對顳葉癲癇患者認(rèn)知功能障礙有明顯的改善作用，且兩藥聯(lián)用的臨床效果優(yōu)于奧卡西平單用。

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（收稿日期：2020-01-27 修回日期：2020-05-17）

（編輯：林 靜）