鉑類抗癌藥物的研究現(xiàn)狀與進展*

王宇靜，熊惠娟，吳莎莎，周學文，王小波

(湖北科技學院，湖北 咸寧 437100)

1965年Rosenberg首次發(fā)現(xiàn)順鉑(cisplatin)具有強抗腫瘤活性，關于鉑類藥物的研究由此而始[1]。鉑類藥物具有效率高、廣譜、副作用小、作用機制獨特等特點，與非鉑類藥物聯(lián)用可減少耐藥性，臨床應用范圍廣泛。據(jù)統(tǒng)計，目前約40%～80%的腫瘤患者都接受了含有鉑類藥物的化療[2]。其中，順鉑對睪丸癌的治愈率已超過95%[3]。在治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)時，多選用含鉑雙藥配伍方案進行化療[4]。研究表明，紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱、培美曲塞等藥物均可與鉑類藥物聯(lián)用，并已成為各種癌癥的一線化療方案[5-7]。

1 發(fā)展史

1.1 第一代鉑類藥物

1978年，順鉑作為第一代鉑類抗腫瘤藥物經(jīng)美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準后上市，隨即廣泛用于各種惡性腫瘤的治療，尤其對睪丸癌、肺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤等療效顯著。順鉑的結構如圖1所示，其作用機制通常被認為是進入細胞核后與DNA形成鉑-DNA加合物，擾亂了DNA的正常雙螺旋結構，嚴重影響DNA的復制、轉錄，最終導致足夠的DNA損傷，引發(fā)細胞凋亡或死亡[8]。順鉑在癌癥化療領域取得了巨大成功，但是其缺點也日益突出，亟待改進。首先，使用順鉑若干次后，腫瘤組織產(chǎn)生耐藥性，包括內源性耐藥和獲得性耐藥。其次，對非腫瘤組織產(chǎn)生了較強的毒副作用，包括神經(jīng)毒性、腎毒性等，病人常表現(xiàn)為惡心、脫發(fā)、嘔吐和乏力等[9]。

順鉑在細胞內的積累與其毒性直接相關。研究表明，順鉑-DNA加合物的數(shù)量越多，對細胞毒性作用越大[10]。有時全身注射順鉑時可導致嚴重的副作用，輕則造成聽力損失，嚴重情況下可能產(chǎn)生溶血。因此，提高抗耐藥性和降低毒副作用刻不容緩，并成為優(yōu)化鉑類藥物的指導原則。第二、三代鉑類抗癌藥物均是在此基礎上優(yōu)化、篩選而來。

1.2 第二代鉑類藥物

第二代鉑類藥物的典型代表是卡鉑(carboplatin)，在順鉑結構基礎上保留了兩個NH3，以雙羧酸基團螯合配位取代了之前的兩個Cl(結構見圖1)。此舉是基于包含順鉑在內的鉑配合物的抗癌機制和離去基團水合速率的高低，而這兩者都直接影響到鉑類配合物的毒性強弱?？ㄣK于1989年在美國上市，其水合速率為10-8/S，相比順鉑的10-5/S大幅下降，對正常細胞的毒性也明顯降低，最大使用劑量可達到300～450mg/m。同時，其劑量限制毒性也完全區(qū)別于順鉑[11]。

圖1 順鉑、卡鉑及奧沙利鉑的結構與CAS號。

奈達鉑(nedaplatin)是第二代鉑類抗癌藥物的另一個代表，它具有良好的水溶性(順鉑的10倍)，另一突出優(yōu)點是它對比順鉑和卡鉑具有更小的腎毒性[12]。奈達鉑于1995年成功在日本上市，臨床主要用于非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌及食管癌等的化療。

1.3 第三代鉑類藥物

第三代鉑類藥物以奧沙利鉑作為代表，于1996年注冊上市，臨床主要用于胃腸道腫瘤。奧沙利鉑相對于卡鉑而言，保留了雙羧酸螯合基團，進一步以雙氨基配體(1R，2R)-二氨基環(huán)己烷進行修飾，拋棄了順鉑和卡鉑獨有的雙NH3。奧沙利鉑是第一個被批準用于治療轉移性結直腸癌的鉑類藥物，與氟尿嘧啶和亮氨酸聯(lián)合使用。有研究通過探索奧沙利鉑與質粒DNA的相互作用過程，認為其作用機制為奧沙利鉑通過化學鍵合作用和靜電作用使質粒DNA逐漸凝結為緊密的球狀結構，此結構可對抗癌活性及療效產(chǎn)生影響[13]。奧沙利鉑通過核DNA加合物的形成干擾DNA復制和轉錄系統(tǒng)。盡管與其他鉑化合物相比，奧沙利鉑的耐受性更好，但它仍然存在一些毒副作用，如神經(jīng)毒性、血液和胃腸道毒性、中性粒細胞減少、惡心和嘔吐等，這些無疑限制了其可用劑量范圍[14]。

第三代鉑類抗癌藥物另有樂鉑(lobaplatin)和庚鉑(heptaplatin)，它們分別在中國(2003年)和韓國(1999年)上市。其中，樂鉑的雙氨基配體為S，S或R，R構型的1，2-二甲胺環(huán)丁烷，其腎毒性、神經(jīng)毒性與耳毒性均較小，劑量限制毒性常現(xiàn)于血小板減少[15]。當前樂鉑主要用于治療慢性髓細胞白血病、轉移性乳腺癌和小細胞肺癌等。庚鉑的突出優(yōu)勢是它對于順鉑呈耐藥性的細胞或組織仍有顯著效果，同時其組織毒性卻更低。劑量限制毒性見于肝毒性、腎毒性與骨髓抑制，目前主要用于治療胃癌[16]。

1.4 其他鉑類藥物

2009年10月，日本住友制藥株式會社研制并上市了一種主要用于治療肝癌的脂溶性鉑復合物新藥——米鉑(miriplatin)；2010年1月，米鉑及其專用混懸液同時上市銷售。本品是溶于專用碘化罌粟子油脂肪酸乙酯、肝動脈內給藥的抗癌藥物，其與碘化罌粟子油脂肪酸乙酯的親和性高，且肝動脈內給藥后滯留于腫瘤部位?；鞈乙褐械你K配合物可長時間緩慢釋放進入血液或組織中，并與DNA結合，通過阻止DNA合成而抑制癌細胞增殖，提高了抗癌效果[17]。臨床試驗顯示，不論是首次接受此項治療肝細胞癌患者，還是一些接受過肝切除等其他治療方法的復發(fā)患者，本品都表現(xiàn)出良好的抗癌效果，產(chǎn)生副作用與前述鉑類藥物相似。在精通此類療法的醫(yī)療機構接受米鉑化療，副作用都可控制在耐受范圍。

米鉑本質上仍屬第三代鉑類抗癌新藥。還有一些尚處于臨床試驗階段的如PT-112[18](美國)，BTP-114[19](美國)，Dicycloplatin[20](中國)等，本文在此不一一展開細述。

2 作用機制

關于鉑類藥物的作用機制近年來有不同的觀點，其中最主流的觀點是鉑類藥物作用于DNA，造成DNA損傷，從而發(fā)揮治療作用?；A研究發(fā)現(xiàn)，Pt復合物是導致細胞停滯的DNA結合劑。順鉑的抗腫瘤作用是由形成共價DNA加合物的能力決定的，包括鏈內1，2d(Gp-G)和1，3d(Gp-Xp-G)加合物和鏈間G-G交聯(lián)。這些復合物扭曲DNA結構，從而抑制復制和轉錄，如果不修復，則通過凋亡途徑導致細胞死亡[21]。另有房田田等[22]則認為鉑類藥物通過和體內的各種蛋白質如：銅蛋白、鋅蛋白、血漿蛋白、線粒體蛋白質、鋅指蛋白及與鉑類藥物吸收、轉運、排泄過程有關的蛋白質相互作用才是影響其抗癌作用的機理。

3 研究開發(fā)現(xiàn)狀

順鉑雖然臨床應用廣泛，但仍存在耐藥性、組織毒性等缺點。第二代、第三代鉑類抗腫瘤藥物相比于順鉑已經(jīng)彌補一部分缺陷。但是由于其作用機制相似，無法克服易產(chǎn)生耐藥性和組織毒性等缺點。有研究認為鉑類藥物的主要耐藥機制包括膜蛋白介導的腫瘤多藥耐藥性(MDR)基因過表達；DNA 修復功能增強、凋亡機制異常；細胞解毒功能增強；DNA拓撲異構酶過表達活性增強、腫瘤細胞內藥物蓄積減少、細胞解毒能力增強、細胞凋亡功能受抑制或失活等[23-24]。因此，僅依靠對氨基配體、離去基團的簡單修飾已無法滿足臨床需要，我們需要采取措施合成發(fā)現(xiàn)更多新型鉑類藥物。下面就當前研究較熱的Pt(Ⅳ)配合物和Pt-M雙金屬配合物舉例做簡單介紹。

3.1 四價鉑配合物

Pt(Ⅳ)配合物是一種潛在的抗癌藥物，較Pt(Ⅱ)配合物而言具有更高的動力學上惰性，Jin等[25]設計了一種新的Pt(Ⅳ)配合物[Pt(NH3)2Cl2(C10H15N2O3S)(C2HO2Cl2)](DPB)，并關于軸向配體對配合物的活性及對腫瘤細胞能量代謝的影響進行了探討。目前正在開發(fā)幾種以腫瘤細胞的獨特特征為目標的Pt(Ⅳ)配合物，隨著Pt(IV)配位化學的發(fā)展，將產(chǎn)生新的配合物，以測試被確定的分子靶點是否為癌細胞所特有。雖然與軸向配體共軛的潛力巨大，但開發(fā)合成化學能夠為軸向位置提供新的供體，以允許更廣泛的還原電位和反應活性。與Pt(Ⅱ)同系物相比，Pt(Ⅳ)前體藥物具有治療優(yōu)勢。與方形平面Pt(Ⅱ)配合物不同，低自旋d6 Pt(Ⅳ)中心采用八面體幾何，因此是配位飽和的。因此，Pt(Ⅳ)前體藥物比其Pt(Ⅱ)對應物更耐配體取代，降低了毒副作用[26]。

Gregory 等[27]報道了含有二茂鐵(Fc)的新的Pt(Ⅳ)配合物，不同配合物之間的區(qū)別僅僅在于連接到Fc亞基官能團的性質(酯與酰胺)不同，一點細微結構變化(一個原子差異)就可能導致對肺癌細胞A549的溶解性、穩(wěn)定性和抗增殖活性的明顯差異。Huang等[28]設計并合成了一種新型的Pt(Ⅳ)配合物，包含單氨基磷酸酯部分，其不僅可以用作骨靶向基團，而且還能夠抑制基質金屬蛋白酶(MMPs)的活性。與順鉑和奧沙利鉑相比，該化合物具有更強的抗腫瘤活性，而對人正常肝細胞的毒性則較低。

3.2 Pt-M雙金屬配合物

近年來，利用鉑與其他金屬形成復合配合物，從而得到具有雙功能或多功能的新型鉑類藥物成為新興的研究熱點之一。有文章報道了一種新型異核Pt(Ⅳ)-Ru(Ⅱ)抗癌藥物，該配合物在水相和PBS緩沖溶液中均表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性。生物評價表明，該雙功能Pt(Ⅳ)-Ru(Ⅱ)配合物利用了兩個金屬中心的優(yōu)點，既具有細胞毒性，又具有抗轉移特性。腫瘤-正常細胞共培養(yǎng)系統(tǒng)進一步證實了它對癌細胞的良好選擇性[29]。Li等[30]制備了樹枝單分散的硒或鉑配位樹枝狀聚合物，其中硒是埋在里面的鉑芯，樹枝狀大分子配位樹狀大分子在不加任何藥物的情況下，表現(xiàn)出可控的抗癌活性，體內研究證實了它們的抗癌活性和對正常組織的低毒作用。Malgorzata 等[31]描述了新的Au(Ⅲ)和含亞胺磷酸酯配體的Pt(Ⅱ)絡合物，進一步研究表明這些化合物致細胞死亡的主要機制是凋亡。

4 結語與展望

從結構和研究策略上看，鉑配合物性質較穩(wěn)定，可設計成前藥，以減少對組織正常細胞的損害作用。另外，也可將鉑與其他金屬形成復合配合物，從而得到具有雙功能或多功能的新型鉑類藥物，這些金屬配合物表現(xiàn)出細胞毒性、良好的穩(wěn)定性、選擇性強等優(yōu)點。這些新型鉑類藥物為癌癥臨床治療提供了更多的可能性和選擇性。

綜上所述，鉑類藥物具有顯著的抗腫瘤作用，臨床應用廣泛；與此同時，鉑類藥物也具有毒性、耐藥性等缺點。近年來，研究者們設計各種新型鉑類抗腫瘤藥物，其中一系列鉑配合物類在抗癌活性研究方面取得了突出成果，有幾種藥物已經(jīng)進入臨床試驗階段。由此可見，鉑類藥物將在抗癌領域繼續(xù)發(fā)揮中流砥柱的作用，而新型鉑類抗癌藥物仍存在巨大的潛力等著我們去研究發(fā)現(xiàn)，也勢必將成為下一代最具希望的抗癌先鋒。