前列地爾聯(lián)合特利加壓素對(duì)高齡肝腎綜合征患者血栓素B2和6-酮-前列腺素F1α表達(dá)的影響

毛迎春，羅俊華

1.廣東技術(shù)師范大學(xué)門診部，廣東廣州 510665；2.解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院干部病房一科，湖北武漢 430070

肝腎綜合征(HRS)是失代償期肝硬化、重型肝炎等終末期肝病患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，病理特征表現(xiàn)為內(nèi)源性血管活性異常、腎血管舒張和收縮平衡失調(diào)、腎血流灌注減少等。HRS病死率極高，特別是高齡患者，HRS一旦發(fā)生，存活期一般不超過兩周[1]，而HRS尚無有效的治療方法。本課題組前期研究表明，采用前列地爾聯(lián)合特利加壓素，能明顯改善高齡HRS患者的生存情況[2]。本研究擬通過測(cè)定血栓素B2(TXB2)和6-酮-前列腺素F1α(6K-PGF1α)的水平，探討前列地爾聯(lián)合特利加壓素治療高齡HRS的可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年12月至2018年10月解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院干部病房一科收治的64例終末期肝病患者為研究對(duì)象，其中確診為HRS的病例共28例，均為老年男性，年齡72～97歲，平均(83.4±10.8)歲。HRS診斷符合2005年第56屆美國(guó)肝病年會(huì)(AASLD)上提出的HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。按治療方法將上述28例患者分為HRS非治療組(n=12)和HRS治療組(n=16)，另從36例終末期肝病患者中選擇16例男性非HRS患者作為對(duì)照組。所有患者對(duì)本研究均知情同意，且本研究通過醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。3組年齡、腹水程度、Child-Pugh分級(jí)、病因、平均動(dòng)脈壓、腹腔穿刺次數(shù)等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組臨床資料比較

1.2方法 HRS非治療組與對(duì)照組患者均給予內(nèi)科常規(guī)綜合治療(包括維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡，保肝，補(bǔ)充清蛋白，利尿，抗感染，營(yíng)養(yǎng)支持等)。HRS治療組在綜合治療基礎(chǔ)上，加用前列地爾注射液(凱時(shí)，北京泰德制藥有限公司，規(guī)格：每支5 μg。批號(hào)：H10980023)10 μg/d靜脈滴注，同時(shí)給予特利加壓素注射液(可利新，德國(guó)輝凌制藥有限公司，規(guī)格：每支1 mg。批號(hào)：H20091056)1 mg溶于0.9%氯化鈉注射液45 mL中，4 mL/h持續(xù)微量泵入，根據(jù)患者病情使用，1～2次/天。療程均為7～14 d。

1.3觀察指標(biāo) 觀察HRS患者臨床癥狀，收集患者24 h尿量，檢測(cè)肝、腎功能的變化。采集所有患者治療前后空腹靜脈血，分離出血清，于-70 ℃冰箱保存?zhèn)溆?，用于檢測(cè)TXB2和6K-PGF1α。TXB2和6K-PGF1α采用放射免疫法檢測(cè)，試劑盒購自武漢博士德生物工程公司，按試劑盒說明操作。肝、腎功能指標(biāo)采用全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑檢測(cè)。

2 結(jié) 果

2.1兩組HRS患者臨床癥狀的改善情況 與HRS非治療組比較，治療組患者惡心、嘔吐、腹脹、納差、乏力、腹水等癥狀改善率較高(P<0.05)。所有患者肝功能復(fù)查均無明顯惡化。見表2。

2.2兩組HRS患者治療前后尿量及血清總膽紅素(TBIL)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)水平的比較 治療前兩組患者尿量及TBIL、Cr、BUN水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后HRS治療組較HRS非治療組尿量明顯增加(P<0.05)，TBIL、Cr、BUN水平明顯降低(P<0.05)。見表3。

表2 HRS非治療組和HRS治療組患者治療后臨床癥狀改善情況比較[%(n/n)]

2.33組患者治療前后血清TXB2、6K-PGF1α及TXB2/6K-PGF1α的比較 HRS非治療組患者與HRS治療組患者治療前TXB2、6K-PGF1α水平及TXB2/6K-PGF1α差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，HRS治療組TXB2水平明顯降低，6K-PGF1α水平升高，TXB2/6K-PGF1α顯著下降，且與HRS非治療組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前，HRS非治療組和HRS治療組患者TXB2水平較對(duì)照組明顯升高(P<0.05)，3組6K-PGF1α水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而HRS非治療組和HRS治療組TXB2/6K-PGF1α均高于對(duì)照組患者(P<0.05)。見表4。

表3 兩組患者治療前后尿量及TBIL、Cr、BUN水平的比較

表4 3組患者治療前后血清TXB2、6K-PGF1α水平及TXB2/6K-PGF1α的比較

注：-表示該項(xiàng)無數(shù)據(jù);與HRS非治療組比較，*P<0.05;與對(duì)照組比較，△P<0.05。

3 討 論

HRS是以動(dòng)脈循環(huán)、內(nèi)源性血管活性系統(tǒng)及腎功能顯著異常為主要特征的臨床綜合征，HRS一旦出現(xiàn)，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后極差。迄今為止，HRS形成的具體機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為肝衰竭和內(nèi)臟血管擴(kuò)張引起有效血容量降低，是HRS發(fā)病的始動(dòng)環(huán)節(jié)，而HRS的發(fā)生與進(jìn)展更取決于腎血管的狀態(tài)。腎血管收縮和舒張平衡失調(diào)，尤其是腎血管收縮能力增強(qiáng)導(dǎo)致腎灌注不足可能是HRS發(fā)生、發(fā)展的主要原因[4]。研究表明，針對(duì)以上環(huán)節(jié)進(jìn)行積極治療，可在一定程度上緩解HRS并顯著提高生存率[5]。

特利加壓素是合成的抗利尿激素類似物，其半衰期長(zhǎng)，作用持久。它在體內(nèi)經(jīng)氨基肽酶作用，緩慢釋放出具活性的賴氨酸加壓素，能使動(dòng)脈血壓升高，減輕腎血管收縮，增加腎小球的濾過率，2005年國(guó)際腹水俱樂部將特利加壓素與清蛋白聯(lián)合應(yīng)用推薦為Ⅰ型HRS的一線治療用藥[6]。FABRIZI等[7]薈萃分析結(jié)果顯示，在特利加壓素與清蛋白聯(lián)合治療Ⅰ型HRS患者中，52%的患者腎功能恢復(fù)正常。前列地爾是一種具有靶向治療作用的前列腺素E1脂微球制劑，其主要成分是前列腺素E1。有研究表明，前列腺素可直接作用于痙攣的腎小球動(dòng)脈，降低腎血管阻力，增加腎血流量，與此同時(shí)，抑制腎素-醛固酮系統(tǒng)活性，使腎小球?yàn)V過率提高；能抑制血栓素A2(TXA2)合成，改善微循環(huán)；能促進(jìn)肝功能的恢復(fù)及清蛋白的合成，提高血漿膠體滲透濃度，增加有效循環(huán)血容量[8]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，前列地爾對(duì)HRS有一定的治療作用[9]。

由于前列地爾與特利加壓素能通過不同機(jī)制改善HRS患者腎功能，近年來，本課題組在臨床上將二者聯(lián)合用于治療高齡HRS患者。本研究結(jié)果表明，采用前列地爾聯(lián)合特利加壓素，患者臨床癥狀如腹脹、納差及乏力等得到明顯改善，而且尿量明顯增加，TBIL、Cr、BUN水平較前顯著下降(P<0.05)，明顯優(yōu)于常規(guī)保肝、護(hù)腎、利尿等治療。說明前列地爾與特利加壓素聯(lián)合應(yīng)用是治療高齡HRS的一種有效方法。

TXA2及前列腺素I2(PGI2)是體內(nèi)重要的生物活性物質(zhì)，TXA2主要是由血小板微粒體合成、釋放，具有強(qiáng)烈收縮血管作用[10]，而PGI2則是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放，是主要的腎血管舒張因子。生理情況下，TXA2及PGI2的產(chǎn)生與釋放處于動(dòng)態(tài)平衡，從而維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。而在HRS患者中，TXA2產(chǎn)生明顯增多，且不能合成足夠的PGI2與TXA2進(jìn)行作用，TXA2-PGI2平衡失調(diào)，腎血管強(qiáng)烈收縮，腎血流量急劇減少，從而導(dǎo)致腎功能的惡化[11]。由于TXA2與PGI2較不穩(wěn)定，因此，研究中多測(cè)定其代謝產(chǎn)物TXB2和6K-PGF1α的水平，從而間接反映TXA2及PGI2的水平[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組患者比較，HRS患者TXB2水平明顯升高(P<0.05)。同時(shí)，與HRS非治療組患者相比，治療后，HRS治療組患者TXB2水平下降，6K-PGF1α水平升高，TXB2/6K-PGF1α水平降低(P<0.05)。說明前列地爾與特利加壓素聯(lián)合應(yīng)用能減少HRS患者縮血管物質(zhì)TXA2的產(chǎn)生，增加舒血管物質(zhì)PGI2的合成，恢復(fù)TXA2和PGI2平衡，從而使患者腎血管舒張，腎臟血流動(dòng)力學(xué)改善，病情得到逆轉(zhuǎn)。

但由于本研究納入病例少，觀察時(shí)間短，對(duì)前列地爾及特利加壓素最佳治療劑量、療程、遠(yuǎn)期療效，以及藥物干預(yù)TXA2、PGI2合成的具體機(jī)制等，還有待進(jìn)一步研究。