阿米卡星與卷曲霉素治療耐多藥肺結(jié)核的臨床療效對(duì)比

李 偉，曹 琳

陜西省結(jié)核病防治院內(nèi)五科，陜西西安 710100

結(jié)核病是由結(jié)核桿菌感染引起的慢性傳染病，不規(guī)律使用抗結(jié)核藥物會(huì)引起耐藥。耐多藥肺結(jié)核(MDR-TB)患者可同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥[1]，用藥療程比一般細(xì)菌感染長(zhǎng)、痰菌轉(zhuǎn)陰率低、預(yù)后差、并發(fā)癥發(fā)生率高，同時(shí)，會(huì)出現(xiàn)多種不良反應(yīng)[2]。我國(guó)臨床上治療MDR-TB采用注射類(lèi)抗結(jié)核藥物，并取得了一定療效，臨床多建議在短程化療中使用二線治療藥物如左氧氟沙星、莫西沙星、利奈唑胺、氯苯吩嗪、阿米卡星、卷曲霉素，但二線治療藥物的不良反應(yīng)較多，包括消化、代謝、中樞及外周神經(jīng)、血液及造血等系統(tǒng)的損傷，本研究對(duì)比分析阿米卡星與卷曲霉素治療MDR-TB的轉(zhuǎn)陰率和不良反應(yīng)，為更有效地治療MDR-TB提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年8月至2018年1月本院收治的98例MDR-TB患者為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將98例患者分為A、B兩組。A組49例，其中男33例，女16例；年齡18～64歲，平均(39.6±6.8)歲；病程4個(gè)月至7年，中位數(shù)為3.5年。B組49例，其中男27例，女22例；年齡 21～62歲，平均(40.9±4.3)歲；病程6個(gè)月至6年，中位數(shù)為4.2年。兩組患者性別構(gòu)成、年齡、病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均符合MDR-TB診斷標(biāo)準(zhǔn) ；(2)入組時(shí)痰涂片陽(yáng)性；(3)胸部CT顯示活動(dòng)性肺結(jié)核病變特征；(4)痰液培養(yǎng)結(jié)果證實(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥；(5)患者或家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺結(jié)核合并肺外結(jié)核者；(2)合并嚴(yán)重肝、肺、心、腎功能不全者；(3)對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；(4)合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤者；(5)患有嚴(yán)重精神疾患，不能配合治療者。

1.2方法 兩組患者均采用MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療：6 Mfx(Lfx)Cs(PAS E)Pto Am(Cm)Z/18 Mfx(Lfx)Cs(PAS E)Pto Z。其中，Z為吡嗪酰胺，Am為阿米卡星，Cm為卷曲霉素，Lfx為左氧氟沙星，Mfx為莫西沙星，Cs為環(huán)絲氨酸，PAS為對(duì)氨基水楊酸，E為乙胺丁醇，Pto為丙硫異煙胺，括號(hào)內(nèi)為可替代藥品；治療方案全程至少24個(gè)月，至少包括6個(gè)月的注射期和18個(gè)月的非注射期。A組在此基礎(chǔ)上加用阿米卡星注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H32021408，江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州制藥廠，2 mL×0.2 g×10支)肌肉注射或靜脈滴注，每次0.4～0.6 g。B組在此基礎(chǔ)上加用注射用卷曲霉素(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H0209043)加氯化鈉注射液進(jìn)行溶解，深部肌肉注射，每次0.75 g，每天1次，持續(xù)60～120 d，而后每周2～3次。所有患者均進(jìn)行聽(tīng)力、體格、痰涂片培養(yǎng)、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)檢查。將患者痰標(biāo)本分離出的結(jié)核菌進(jìn)行培養(yǎng)，采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)制備下的改良羅氏培養(yǎng)基對(duì)其接種和孵育，藥物敏感性試驗(yàn)采用WHO推薦的比例法[3]。

1.3觀察指標(biāo) 分別觀察患者治療前及治療后的痰菌轉(zhuǎn)陰率和不良反應(yīng)發(fā)生情況。痰菌轉(zhuǎn)陰率：檢查痰涂片抗酸桿菌，結(jié)果由陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性的概率。不良反應(yīng)包括耳毒性、腎毒性、神經(jīng)肌肉阻滯作用、低鉀血癥等發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療后痰菌轉(zhuǎn)陰率比較 A組治療后2、6、10、14、18個(gè)月的痰菌轉(zhuǎn)陰率均高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率比較

2.2兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 A組總不良反應(yīng)的發(fā)生率為51.02%(25/49)，B組總不良反應(yīng)發(fā)生率為81.63%(40/49)，B組高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.141，P=0.042)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

3 討 論

結(jié)核病的治療藥物分為一線治療藥物和二線治療藥物，一線治療藥物指異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素，用于治療初治肺結(jié)核的患者或復(fù)治肺結(jié)核不存在耐藥的患者；對(duì)一線治療藥物存在耐藥或9～12個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)化短程化療方案療效不佳者，推薦二線治療藥物，包括注射劑阿米卡星、卷曲霉素；還包括18～20個(gè)月長(zhǎng)程化療方案中可使用的氟喹諾酮類(lèi)藥物，如左氧氟沙星、利奈唑胺、莫西沙星，以及口服抑菌藥，如乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、對(duì)氨基水楊酸[4]。

本研究結(jié)果顯示，B組痰菌轉(zhuǎn)陰率低于A組(P<0.05)；B組總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于A組(P<0.05)，而A組的耳毒性發(fā)生率高于B組，腎毒性發(fā)生率低于B組(P<0.05)，主要原因如下。(1)阿米卡星為半合成氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物，用于敏感菌引起的感染，機(jī)制為藥物作用于細(xì)菌核糖體的30 S亞單位，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成[5]，對(duì)腎臟及聽(tīng)力會(huì)造成一定的損傷，大劑量給藥后會(huì)引起神經(jīng)肌肉接頭的阻滯作用，個(gè)別患者可出現(xiàn)頭痛、口麻等過(guò)敏反應(yīng)；所造成的耳毒性較強(qiáng)，損傷多為不可逆性，所以出現(xiàn)聽(tīng)力受損需馬上停藥。(2)卷曲霉素為多肽復(fù)合物，對(duì)結(jié)核分枝桿菌有抑制作用，其機(jī)制可能與抑制細(xì)菌蛋白合成有關(guān)，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥性。卷曲霉素能引起腎臟毒性反應(yīng)，早期癥狀為蛋白尿和管型尿，包括肌酐、尿素氮升高、肌酐清除率降低等，用藥期間需監(jiān)測(cè)腎功能和尿常規(guī)，通過(guò)糾正電解質(zhì)紊亂(如補(bǔ)鉀)，部分患者可以繼續(xù)使用卷曲霉素，從而延長(zhǎng)強(qiáng)化期療程[6]；對(duì)第Ⅷ對(duì)腦神經(jīng)(前庭蝸神經(jīng))有損害，導(dǎo)致患者眩暈、平衡失調(diào)、耳鳴等；有一定神經(jīng)肌肉阻滯作用；可導(dǎo)致患者發(fā)生皮疹、皮膚瘙癢、皮膚紅腫、藥疹、藥物熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥等過(guò)敏反應(yīng)。低鉀血癥與胃腸道反應(yīng)有關(guān)，如嘔吐、腹瀉引起體液減少；同時(shí)，患者腎功能發(fā)生損傷，腎小管細(xì)胞受體與酸性磷脂結(jié)合轉(zhuǎn)變了細(xì)胞膜磷脂代謝而影響了細(xì)胞膜通透性致使鉀排出增多[7]。同時(shí)，有研究顯示，阿米卡星可降低患者血清降鈣素原、C反應(yīng)蛋白表達(dá)水平，抑制炎性反應(yīng)，提升病灶吸收率和痰菌陰轉(zhuǎn)率，提高患者免疫功能[8]。

綜上所述，阿米卡星和卷曲霉素均可用于耐藥結(jié)核病患者的治療，而阿米卡星可顯著提高患者痰菌陰轉(zhuǎn)率，療效更佳。