腎移植術(shù)后細(xì)胞介導(dǎo)的急性排斥反應(yīng)一例

劉君昌 高小林 劉興凱 姜泰茂

【摘要】急性排斥反應(yīng)是目前腎移植術(shù)后的主要并發(fā)癥，也是導(dǎo)致慢性排斥反應(yīng)和移植腎失功的重要原因。臨床出現(xiàn)不典型急性排斥反應(yīng)，可能影響臨床醫(yī)師的判斷，從而造成病情延誤，對(duì)移植腎造成極大的損害。該例腎移植患者在術(shù)后早期出現(xiàn)血清肌酐反彈升高，臨床各項(xiàng)指標(biāo)（尿量、他克莫司藥物濃度、移植腎檢查）均在正常范圍，給予患者調(diào)整抗排斥藥物、應(yīng)用IgG治療，血清肌酐仍進(jìn)行性升高，復(fù)查供體特異性抗體、群體反應(yīng)抗體檢測結(jié)果均正常，最后通過移植腎穿刺活組織檢查（活檢）確定為細(xì)胞介導(dǎo)的急性排斥反應(yīng)，給予大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，臨床血清肌酐水平下降，其后每周隨訪復(fù)查結(jié)果良好。該例的診治過程提示，移植腎穿刺活檢的病理學(xué)觀察可以及時(shí)、準(zhǔn)確地診斷腎移植術(shù)后的合并癥，對(duì)于降低移植腎風(fēng)險(xiǎn)、提高移植人/腎存活率至關(guān)重要。

【關(guān)鍵詞】腎移植;細(xì)胞介導(dǎo)急性排斥反應(yīng);移植腎穿刺活組織檢查

【Abstract】Acute rejection is the main complication after renal transplantation， and a major cause of chronic rejection and graft failure. The incidence of atypical acute rejection in clinical practice may affect the judgment of clinicians， thereby leading to treatment delay and severe damage to renal graft. In this study， the patient experienced an increase in the creatinine level in the early stage after renal transplantation， whereas all clinical parameters （urine volume， tacrolimus concentration， and renal graft examination） were all within the normal range. The patient was given with anti-rejection drugs and treated with human immunoglobulin. The serum creatinine level remained progressively elevated. Re-examination results of donor-specific antibody （DSA） and panel reactive antibody （PRA） were normal. Finally， the diagnosis of acute rejection mediated by cell was confirmed by renal graft biopsy. High-dose corticosteroids shock therapy was delivered. Clinical serum creatinine levels were declined. Normal results were obtained during the follow-up every week. The diagnosis and treatment of this case prompted that pathological observation during renal graft biopsy can timely and accurately diagnose the complications after renal transplantation， which plays a pivotal role in lowering the risk of renal graft and enhancing the survival of recipients and renal graft.

【Key words】Kidney transplantation;Acute rejection mediated by cell;Renal graft biopsy

隨著新型免疫抑制藥物的廣泛應(yīng)用，移植腎排斥發(fā)生率明顯降低，移植人/腎存活率大大提高，目前同種異體腎移植已成為終末期腎病的有效治療手段。但急性排斥反應(yīng)（AR）是目前腎移植術(shù)后的主要并發(fā)癥，也是導(dǎo)致慢性排斥反應(yīng)和移植腎失功的最重要原因[1]。臨床出現(xiàn)不典型AR，可能影響臨床醫(yī)師的判斷，從而造成病情延誤，對(duì)移植腎造成極大的損害。因此，對(duì)于AR要盡可能快地作出早期診斷，及時(shí)治療，防患于未然，減少對(duì)移植物的損害，進(jìn)一步提高腎移植術(shù)后人/腎的長期存活有重要意義。現(xiàn)將2019年10月23日于我院行同種異體腎移植術(shù)后發(fā)生不典型T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的AR病例報(bào)道如下，以供臨床同道參考。

病例資料

一、病史及體格檢查

患者女，53歲。因頭暈伴周身乏力不適、血清肌酐升高1年半于2019年10月22日收入中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院。1年半前患者無明顯誘因出現(xiàn)全身乏力，惡心、食欲差，之后癥狀逐漸加重，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查血清肌酐990 μmol/L，診斷尿毒癥，同期行左前臂動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成形術(shù)，規(guī)律血液透析每2周5次，后尿量逐漸減少，現(xiàn)尿量50 ml/d。既往高血壓病史1年余，最高180/120 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），規(guī)律服用倍他樂克、硝苯地平，血壓控制尚可。既往輸血1次，無肝炎史，無手術(shù)史、外傷史，無藥物過敏史。

體格檢查：體溫36.5℃，脈搏78次/分，呼吸18次/分，血壓110/72 mm Hg。體質(zhì)量54 kg。發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，慢性病容，貧血貌。皮膚、黏膜無黃染。淺表淋巴結(jié)無腫大。頭頸部發(fā)育正常，心肺聽診無異常，腹軟無壓痛，肝脾肋下未捫及，左前臂外側(cè)可見一長約3 cm手術(shù)瘢痕，通暢在位，可觸及搏動(dòng)、聞及血管雜音。四肢關(guān)節(jié)無畸形，生理反射存在，病理反射未引出。

二、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

血紅蛋白93 g/L，紅細(xì)胞3.6×109/L，白細(xì)胞5.9×109/L，中性粒細(xì)胞0.82，淋巴細(xì)胞0.11，血小板201×109/L。乳酸脫氫酶257 U/L，總膽固醇6.24 mmol/L，甘油三酯3.83 mmol/L。白蛋白48.3 g/L，球蛋白26.4 g/L，ALT 9 U/L，AST 15 U/L，血尿素氮18.1 mmol/L，血清肌酐668 μmol/L。血鈣2.49 mmol/L，血磷1.35 mmol/L，血鉀4.62 mmol/L，血鈉140 mmol/L，血氯110 mmol/L。免疫系列均陰性。配型：群體反應(yīng)性抗體（PRA）及淋巴細(xì)胞毒試驗(yàn)均為陰性，HLA錯(cuò)配數(shù)3個(gè)。

心電圖示竇性心律，大致正常心電圖。胸部CT示升主動(dòng)脈及肺動(dòng)脈主干增粗，余未見明顯異常。心臟彩色多普勒超聲（彩超）和心功能測定示室間隔、左心室后壁增厚，主動(dòng)脈瓣退行性變，二尖瓣、三尖瓣、肺動(dòng)脈瓣輕度反流，靜息狀態(tài)下左心室整體收縮功能正常。肝膽脾彩超未見明顯異常。雙側(cè)髂血管彩超未見明顯異常。盆腔CT示子宮稍大，雙側(cè)附件區(qū)囊性病變。

三、診治過程

經(jīng)科內(nèi)討論于2019年10月23日予患者全身麻醉下行同種異體腎移植術(shù)，術(shù)前12 h開始給予患者口服他克莫司，起始劑量為0.10 mg/（kg·d），分2次服用;嗎替麥考酚酯膠囊 750 mg/d，分2次服用，術(shù)后繼續(xù)維持。術(shù)中常規(guī)應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg靜脈滴注免疫沖擊，術(shù)后連用2 d240 mg靜脈滴注，第7日240 mg靜脈滴注，于第8日改口服潑尼松30 mg/d。術(shù)中應(yīng)用50 mg抗人類胸腺球蛋白（ATG）免疫誘導(dǎo)，術(shù)后連續(xù)2 d 50 mg靜脈滴注。術(shù)中給予靜脈注射人IgG 10 g靜脈滴注，術(shù)后每日5 g連續(xù)用7 d。術(shù)后患者恢復(fù)好（臨床大致情況見圖1），每日尿量為3 000 ～ 4 000 ml。術(shù)后第5日，血清肌酐下降為正常水平113 μmol/L。術(shù)后6 ～ 14 d病情平穩(wěn)，血清肌酐降至最低水平99 μmol/L。術(shù)后第15日尿量為3100 ml，但血清肌酐升高至138 μmol/L，他克莫司血藥濃度7.1 ng/ml，同時(shí)患者伴上呼吸道感染，有咳嗽癥狀，故給予莫西沙星片口服。術(shù)后第16日給予復(fù)測PRA結(jié)果陰性，血清肌酐升至175 μmol/L，移植腎彩超檢查結(jié)果基本正常（圖2），體格檢查移植腎區(qū)無壓痛，無發(fā)熱，尿量3200 ml。給予調(diào)整嗎替麥考酚酯膠囊1000 mg/d，分2次服用，并給予靜脈注射人IgG 10 g/d。術(shù)后第17日，患者血清肌酐升至188 μmol/L，供體特異性抗體（DSA）中，HLA Ⅰ類抗體B7、B42、B67、B55、B81、B27、B73、B82、B56、B54、A11、Cw17、B76，以及HLAⅡ類抗體DP19、DQ8、DQ2、DR4、DP13、DQ4、DR52、DP10、DR13、 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DP20、DR12、DP28、DP15、DR14、DR8、DR9、DP28均為弱陽性（熒光強(qiáng)度500 ～ 5000），無明顯抗體排斥反應(yīng)。術(shù)后第19日血清肌酐上升至276 μmol/L，他克莫司血藥濃度6.57 ng/ml，血細(xì)胞簇檢查報(bào)告提示基本正常。移植腎彩超檢查無明顯異常。

術(shù)后第20日患者血清肌酐升至282 μmol/L，給予患者超聲引導(dǎo)下移植腎穿刺活組織檢查（活檢），病理報(bào)告：光鏡下腎小管上皮細(xì)胞空泡變性，部分小管輕度擴(kuò)張，部分小管腔內(nèi)見少量粉染物質(zhì)和脫落上皮，可見明顯小管炎。間質(zhì)局部輕度水腫，彌漫多量淋巴、巨噬細(xì)胞浸潤，局部見少量嗜酸性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞，間質(zhì)未見明顯纖維化。SV40免疫組織化學(xué)染色（免疫組化）：陰性。補(bǔ)體（C） 4 d免疫組化：腎小管周圍毛細(xì)血管陰性，腎小管毛細(xì)血管陰性。Banff系統(tǒng)評(píng)分（無為0分，少量為1分，彌散、易見為2分，成片、大量為3分）：腎間質(zhì)單個(gè)核細(xì)胞炎癥3分，腎小管炎3分，腎動(dòng)脈炎0分，腎小球炎0分，管周毛細(xì)血管炎0分，腎小球病變0分，動(dòng)脈內(nèi)膜增殖病變0分，小動(dòng)脈透明變性硬化0分，間質(zhì)纖維化0分，腎小管萎縮0分，腎小球系膜基質(zhì)增生0分。診斷：T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的ARⅠB級(jí)，腎小管炎（+++）（急性中-重度細(xì)胞性排斥反應(yīng)）（圖3）。傳統(tǒng)上，抗排斥治療包括高劑量腎上腺皮質(zhì)激素和單克隆抗體，考慮患者并無抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)，隨即給予患者連續(xù)3 d 0.5 g/d甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注沖擊治療，沖擊治療后復(fù)測血清肌酐逐漸下降。術(shù)后28 d，患者血清肌酐恢復(fù)正常，術(shù)后30 d血清肌酐77 μmol/L，予出院。至撰稿日前仍每周隨訪復(fù)查，其血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、移植腎彩超等均未見異常。

討論

腎移植排斥反應(yīng)是由于供、受體的人類主要組織相容性抗原不同， 受體免疫系統(tǒng)識(shí)別供體抗原后發(fā)生的一系列的免疫反應(yīng)[2]。AR又包括抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)和細(xì)胞介導(dǎo)排斥反應(yīng)。急性抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)的診斷包括形態(tài)學(xué)證據(jù)如腎小管周圍毛細(xì)血管（PTC）中性粒細(xì)胞的著床，免疫病理學(xué)證據(jù)為抗體反應(yīng)如PTC中的C4d或Ig沉積，以及供者HLA或其他抗原循環(huán)抗體的血清學(xué)證據(jù)[3-4]。細(xì)胞介導(dǎo)的AR診斷依據(jù)包括急性小管炎伴T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞間質(zhì)浸潤[5]。

本例患者移植初期血清肌酐降至正常水平，且尿量維持4000 ml左右，術(shù)后第15日突發(fā)血清肌酐上升，開始考慮可能是他克莫司血藥濃度蓄積造成的藥源性腎損傷，導(dǎo)致血清肌酐上升，但多次監(jiān)測他克莫司血藥濃度均在目標(biāo)范圍內(nèi)，故藥源性腎損傷可能性不大，其后也懷疑是否存在AR，但結(jié)合臨床患者尿量基本維持3000 ml/d左右，尿蛋白一直為陰性，無發(fā)熱且移植腎區(qū)無壓痛，不伴有肌肉骨骼疼痛，所以早期并未向AR診斷靠攏，也未給予特殊治療，而是調(diào)整相應(yīng)抗排斥藥物，并繼續(xù)監(jiān)測他克莫司血藥濃度、血清肌酐。患者多次他克莫司血藥濃度檢測結(jié)果均正常，但血清肌酐進(jìn)行性上升，臨床考慮是否存在急性抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)，遂開始給予IgG進(jìn)行中和抗體，并復(fù)查PRA、DSA等指標(biāo)，但結(jié)果也提示基本正常，而且血清肌酐仍進(jìn)行性上升。隨即與患者及家屬交代病情，超聲引導(dǎo)下行移植腎穿刺活檢，病理結(jié)果回報(bào)：T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的ARⅠB級(jí)，腎小管炎（+++）（急性中-重度細(xì)胞性排斥反應(yīng)）。結(jié)果提示可見明顯腎小管炎，間質(zhì)局部輕度水腫，彌漫多量淋巴、巨噬細(xì)胞浸潤，局部見少量嗜酸性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞。傳統(tǒng)上，AR的治療包括糖皮質(zhì)激素和單克隆抗體，考慮病理未見急性抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)，故予患者使用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療[6]。治療后患者血清肌酐呈進(jìn)行性下降，術(shù)后第28日血清肌酐恢復(fù)正常。因此，本病例為臨床表現(xiàn)不典型T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的AR，其缺乏AR的典型癥狀，并且由于患者及家屬認(rèn)為移植腎穿刺活檢是有創(chuàng)檢查，受有創(chuàng)操作可能出現(xiàn)并發(fā)癥等原因的影響，患者一開始不愿意接受活檢，早期也未進(jìn)行此項(xiàng)檢查，故延誤診斷，所幸最終還是通過移植腎穿刺活檢得以確診，及時(shí)對(duì)因治療，患者得以脫離危險(xiǎn)。

通過本病例，筆者深刻體會(huì)到移植腎穿刺活檢對(duì)于診斷腎移植術(shù)后各種并發(fā)癥的重要性，建議對(duì)于腎移植術(shù)后出現(xiàn)血清肌酐突然升高，特別是臨床表現(xiàn)不典型的病例，無論是否存在高危因素，均需高度警惕，在無充分確診證據(jù)的情況下，要盡早行移植腎穿刺活檢以明確診斷，及時(shí)治療，防范于未然，這對(duì)于降低移植腎風(fēng)險(xiǎn)、提高移植人/腎存活率至關(guān)重要。

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（收稿日期：2019-12-19）

（本文編輯：林燕薇）