幽門螺桿菌感染對功能性消化不良患者的自主神經(jīng)功能和降鈣素基因相關(guān)肽的影響

金美林，楊娜娜，邵佳凱，楊靜雯，石廣霞，閆超群，劉存志

1北京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，北京 100029 2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)院針灸科，北京 100010

功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)是一種常見的臨床癥狀綜合征，其特點是具有餐后飽脹不適、早飽感、上腹痛、上腹部燒灼感等消化不良癥狀，但無明顯的胃腸道黏膜組織損傷或結(jié)構(gòu)異常，無器質(zhì)性病變或精神疾病。根據(jù)2016年最新版羅馬Ⅳ的FD診斷標(biāo)準(zhǔn)，可將FD分為餐后不適綜合征(post-prandial distress syndrome，PDS)和上腹痛綜合征(epigastric pain syndrome，EPS)兩種亞型，兩個亞型可重疊[1-2]。FD的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，H.pylori)感染是導(dǎo)致FD的重要原因[3]。自主神經(jīng)功能紊亂也是FD的病因之一，心率變異性(heart rate variability，HRV)作為一種反應(yīng)自主神經(jīng)系統(tǒng)活性及其調(diào)節(jié)功能的無創(chuàng)性量化指標(biāo)，近年來廣泛應(yīng)用于疾病的預(yù)防、治療和預(yù)后判斷[4-7]。此外，降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)作為腦和腸道之間中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的神經(jīng)肽之一，參與了調(diào)節(jié)胃腸敏感性、胃動力和免疫炎癥反應(yīng)等，并可調(diào)節(jié)與影響精神心理狀態(tài)[8-9]。本研究比較了H.pylori感染陽性與陰性FD患者的臨床癥狀、HRV和CGRP水平的特點，初步探討了H.pylori感染對FD患者消化不良癥狀、自主神經(jīng)功能及CGRP的影響。

對象和方法

對象2017年10月至2018年10月就診于北京中醫(yī)醫(yī)院針灸門診的FD患者，入選患者均符合羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：PDS的診斷必須存在餐后飽脹不適和/或早飽感的癥狀，發(fā)作至少3 d/周。篩查前癥狀出現(xiàn)至少6個月，且近3個月符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)為主[10]，常規(guī)檢查診斷(包括近1年胃鏡檢查)中無可以解釋上述癥狀的器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病的證據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述FD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～65歲，男女不限；(3)篩查過程中，患者進(jìn)行胃鏡檢查，或提供1年內(nèi)的檢查結(jié)果，其結(jié)果無異?；騼H為慢性淺表性胃炎或無能解釋患者消化不良癥狀的器質(zhì)性病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)可能引起消化不良癥狀的慢性疾病，如糖尿病、慢性肝病、寄生蟲感染、慢性胰腺疾病、慢性腎功能衰竭、甲狀腺功能異常、胃輕癱等疾?。?2)在精神專科明確診斷為癲癇，焦慮抑郁癥等嚴(yán)重的急性或慢性器質(zhì)性或精神神經(jīng)類疾??；(3)有腹部手術(shù)史(剖腹產(chǎn)和闌尾炎手術(shù)不算在內(nèi))；(4)因有語言及智力障礙無法回答和填寫問卷；(5)篩查前至少30 d內(nèi)接受過針刺或其他治療；(6)篩查前2周服用過可能影響胃腸道功能的藥物，如胃腸道促動力藥物、抑酸劑、非甾體類抗炎藥物、抗抑郁焦慮藥物等；(7)懷疑或確有酒精、藥物濫用病史；(8)可影響HRV的疾病如，高血壓、冠心病、糖尿病、甲狀腺功能異常、支氣管哮喘、更年期綜合征等。本研究經(jīng)北京中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

H.pylori檢測采用碳13呼氣試驗法，具體為：患者在接受檢測前禁食水6 h以上，服用13-尿素膠囊前采用專用呼氣袋收集患者零時呼氣，隨后口服膠囊并立即開始計時。囑患者靜坐30 min后再次收集患者呼氣。將兩次集氣袋放于紅外光譜分析儀上13C放射性檢測3 min，結(jié)果判定：13C-UBT≥4δ CO2時，可診斷為H.pylori陽性。根據(jù)檢測結(jié)果，將FD患者分入H.pylori陽性組和H.pylori陰性組。

HRV檢測采用AR12型心電圖記錄儀(Hunt-leigh Health.，Cardiff，UK，Leupamed GmbH，Graz，Austria)，檢查前夜開始禁食(8 h以上)，睡眠時間為7 h以上，檢查前1 d禁止喝咖啡、酒精等影響結(jié)果的食物。所有患者檢查時間在上午8∶00～11∶00，到醫(yī)院至少坐位休息10 min以上。檢測時，患者取仰臥位，記錄30 min的心電信號，在此期間保持安靜和清醒狀態(tài)，檢查前手機(jī)調(diào)靜音，禁止接打手機(jī)。數(shù)據(jù)分析使用Huntleigh Healthcare軟件。HRV數(shù)據(jù)的頻域分析指標(biāo)為極低頻率(power in very low frequency，VLF)、低頻功率(power in low frequency，LF)、高頻功率(power in high frequency，HF)、低頻高頻比值(LF/HF ratio，LF/HF)和總功率(total power，TP)等。

CGRP檢測抽取患者晨起空腹靜脈血3 ml，3000 r/min(r=13.5 cm)離心20 min后分離血漿，置于-80℃冰箱保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血漿中CGRP水平，具體參照試劑盒說明書(EK-015-02，美國，Phoenix Pharmaceuticals公司)。

問卷調(diào)查采用問卷調(diào)查方式獲得消化不良癥狀指數(shù)(Symptom Index of Dyspepsia，SID)、尼平消化不良指數(shù)(Nepean Dyspepsia Index，NDI)和醫(yī)院焦慮抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS)評分?；颊呷虢M后由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員對患者進(jìn)行信息采集和錄入。

SID：包括餐后飽脹、早飽感、上腹脹、上腹痛、上腹燒灼感、惡心、嘔吐和噯氣等8個癥狀，每個癥狀0～3分。0分為沒有癥狀；1分為癥狀輕微，需要注意才能感覺癥狀存在；2分為癥狀程度中等，可感覺癥狀存在，但能忍受，不影響日常活動；3分為癥狀嚴(yán)重，難以忍受，影響日常活動。

NDI：是評價患者生活質(zhì)量指數(shù)的評分[11]，共有25個項目，包括干擾(日常生活、工作、學(xué)習(xí)、精力和整體健康狀態(tài))、控制(情緒狀態(tài))、食物飲料(飲食的改變)、睡眠打擾(睡眠質(zhì)量)等4部分領(lǐng)域的內(nèi)容，每個項目0～4分，共5級評分，得分越高表明患者癥狀對生活質(zhì)量影響越嚴(yán)重。

HADS：包括焦慮(Hospital Anxiety Scale，HAS)和抑郁(Hospital Depression Scale，HDS)2個亞量表[12]，共14項組成，其中7個單數(shù)項目評定HAS，7個雙數(shù)項目評定HDS。量表采用4級評分(0～3分)。

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用卡方檢驗；P<0.05(雙側(cè)檢驗)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況本研究共納入31例患者，以PDS型為主，其中，H.pylori陽性患者15例，H.pylori陰性患者16例，兩組患者在年齡(t=-0.160，P=0.874)、性別(χ2=1.697，P=0.252)、病程(t=-1.499，P=0.145)和體質(zhì)量指數(shù)(t=1.033，P=0.310)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

兩組SID的比較兩組患者在SID評分(Z=-0.858，P=0.858)及餐后飽脹(Z=-0.911，P=0.362)、早飽感(Z=0.000，P=1.000)、上腹脹(Z=0.975，P=0.330)、上腹痛(Z=-0.127，P=0.899)、上腹燒灼感(Z=-0.433，P=0.665)、惡心(Z=-0.108，P=0.914)、嘔吐(Z=-0.086，P=0.931)和噯氣(Z=-0.641，P=0.522)癥狀指標(biāo)評分方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表2、3)。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

H.pylori：幽門螺桿菌；BMI：體質(zhì)量質(zhì)數(shù)
H.pylori：Helicobacterpylori；BMI：body mass index

兩組NDI的比較兩組患者的NDI評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-1.464，P=0.143)(表2)。

兩組HADS的比較H.pylori+組患者的HAS評分明顯高于H.pylori-組患者(Z=-2.470，P=0.014)，兩組的HDS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.699，P=0.485)(表2)。

兩組CGRP和HRV的比較H.pylori+組的CGRP水平為(0.999±0.274)ng/ml，明顯高于H.pylori-組的(0.812±0.172)ng/ml(t=2.238，P=0.033)。兩組患者的HRV在VLF(t=-1.210，P=0.236)、LF(t=0.419，P=0.678)、HF(t=0.612，P=0.546)、LF/HF(t=-0.882，P=0.399)和TP(t=-0.963，P=0.344)方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表4)。

討 論

FD的病理機(jī)制復(fù)雜，可能與胃動力異常、內(nèi)臟高敏感性、胃酸分泌異常、社會心理因素、H.pylori感染等多種因素有關(guān)[4，13]。國外研究表明，F(xiàn)D患者的H.pylori吹氣試驗常為陽性[13]，H.pylori感染者高達(dá)0.65[8]。在中國的FD患者中H.pylori感染者占39%～87%[14]。臨床研究表明，H.pylori感染是導(dǎo)致FD的一個重要原因[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染陽性和陰性FD患者在消化不良臨床癥狀和生活質(zhì)量方面不存在顯著性差異，表明FD患者的臨床表現(xiàn)與有無H.pylori感染無關(guān)，這與目前文獻(xiàn)報道相一致[17]。但與之相反，一項研究采用健康調(diào)查簡表(the MOS 36 item short from health survey，SF-36)評估H.pylori感染后患者的生活質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)患者在軀體疼痛、總體健康狀況、活力、情感職能和精神健康5個維度方面的生活質(zhì)量明顯下降[18]，該研究提示H.pylori感染會同時對患者的生理和心理健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響。這種H.pylori感染對FD患者臨床癥狀和生活質(zhì)量的不同影響可能與H.pylori嚴(yán)重程度有關(guān)[19]。有研究證實，H.pylori感染率和嚴(yán)重程度隨著年齡的增大而加重，兩者呈正相關(guān)。而本次研究納入的H.pylori陽性患者較年輕，平均年齡在27歲，低于H.pylori陰性患者組患者的年齡，因此，本研究FD患者年齡小、H.pylori感染較輕可能是導(dǎo)致兩組患者在消化不良臨床癥狀和生活質(zhì)量方面不存在顯著性差異的原因。

表2 兩組患者SID、NDI和HADS評分的比較 [M(Q1，Q3)]Table 2 Comparisons of SID，NID，and HADS scores between two groups [M(Q1，Q3)]

SID：消化不良癥狀指數(shù)；NDI：尼平消化不良指數(shù)；HAS：焦慮；HDS：抑郁
SID：Symptom Index of Dyspepsia；NDI：Nepean Dyspepsia Index；HAS：Hospital Anxiety Scale；HDS：Hospital Depression Scale

表3 兩組SID的8個癥狀評分比較[M(Q1，Q3)]Table 3 Comparison of eight SID symptom scores between two groups [M(Q1，Q3)]

表4 兩組心率變異性結(jié)果的比較Table 4 Comparison of the mean value of heart rate variability between two

VLF：極低頻率；LF：低頻功率；HF：高頻功率；TP：總功率
VLF：power in very low frequency；LF：power in low frequency；HF：power in high frequency；TP：total power

精神心理異常在FD的發(fā)病中具有重要作用。在消化科門診中，F(xiàn)D患者普遍伴有精神心理異常，其中以焦慮、抑郁情緒最多見[20]。而以焦慮、抑郁為主的諸多情緒障礙，同樣也會干擾到中樞神經(jīng)系統(tǒng)對胃腸道功能的正常調(diào)控。研究表明，精神心理障礙會影響FD患者的胃敏感性和胃運動功能[21]。本研究結(jié)果顯示，在H.pylori陽性的FD患者中，HAS評分較高，說明存在H.pylori感染的FD患者存在更高的焦慮情緒[22]。本研究這一結(jié)果也初步肯定了生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式觀點，證實FD患者存在心理的異常，尤其是在H.pylori感染的患者中。

FD患者?？梢娮灾魃窠?jīng)功能的紊亂。有研究表明，與健康受試者相比，F(xiàn)D患者的交感神經(jīng)活性增加，副交感神經(jīng)活性減弱，存在自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡失調(diào)的現(xiàn)象[23]。本研究采用HRV評估自主神經(jīng)平衡，其中VLF和LF是評估交感神經(jīng)功能的敏感性指標(biāo)，當(dāng)交感神經(jīng)張力增加時其值會降低；HF評價迷走神經(jīng)活動的功能狀態(tài)，并用LF/HF反映交感/迷走神經(jīng)的平衡性，其比值越大，交感神經(jīng)緊張性越高。本研究結(jié)果顯示，H.pylori陽性和陰性的FD患者在VLF、LF、HF、LF/HF等方面未發(fā)現(xiàn)顯著性差異，說明H.pylori感染與否對FD患者自主神經(jīng)活動的影響不大。由于本研究并未納入健康受試者，尚不能明確FD患者HRV數(shù)據(jù)是否存在異常，結(jié)果還有待進(jìn)一步深入探討。

目前認(rèn)為H.pylori感染所導(dǎo)致的胃黏膜炎癥可導(dǎo)致胃腸感覺和運動異常[24]。有研究報道，H.pylori陽性FD患者胃黏膜中包括CGRP、P物質(zhì)在內(nèi)的感覺神經(jīng)肽水平顯著升高，患者胃容量擴(kuò)張的感覺閾值明顯低于正常對照[25]，提示CGRP和FD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。CGRP廣泛分布于中樞、外周及內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)中，是參與內(nèi)臟敏感性變化過程的重要物質(zhì)基礎(chǔ)[26]。研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori陽性FD患者胃黏膜中CGRP水平明顯升高，并伴有胃容受性和痛閾值的降低[27]；在FD患者中，胃黏膜CGRP增加與胃腸道敏感性增高顯著相關(guān)[28]；伴有焦慮抑郁的FD患者血中CGRP水平明顯高于健康人，且CGRP水平與癥狀、焦慮抑郁評分之間呈正相關(guān)[29]。本研究結(jié)果得出H.pylori陽性的FD患者血漿中CGRP水平明顯高于H.pylori陰性FD患者，提示在H.pylori陽性的FD患者中，CGRP水平升高伴有更為嚴(yán)重的焦慮情緒。

本研究存在以下不足：(1)樣本量較少，可能兩組間HRV未見明顯差異是由于統(tǒng)計效能不夠；(2)未納入正常受試者，不能明確是否不論H.pylori感染與否，F(xiàn)D患者均存在HRV的異常；(3)為橫斷面的觀察研究，無法回答CGRP與焦慮抑郁之間因果關(guān)系。今后尚需進(jìn)一步研究。綜上，本研究初步發(fā)現(xiàn)H.pylori感染的FD患者較未感染者存在較高的抑郁、焦慮情緒和腦腸肽水平，對生活質(zhì)量的影響嚴(yán)重，但是HRV的改變不大。