含貝達(dá)喹啉方案治療耐多藥肺結(jié)核對患者心電圖QT間期的影響

謝莉 高靜韜 馬麗萍 張立群 孔忠順 吳曉光 劉榮梅 陳紅梅宋艷華 李雪蓮 黃麥玲 李強(qiáng) 呂子征 劉宇紅 高孟秋

耐多藥結(jié)核病(multidrug resistant tuberculosis，MDR-TB)對我國及全球公共衛(wèi)生造成嚴(yán)重威脅，WHO[1]2019年結(jié)核病年度報告指出全球估算新發(fā)MDR-TB/利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin resistant tuberculosis，RR-TB)患者約48.4萬例，全球平均治療成功率僅為56%，廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug resistant tuberculosis，XDR-TB)治療成功率僅為39%。近年來，隨著抗結(jié)核新藥貝達(dá)喹啉及擴(kuò)大適應(yīng)證的抗結(jié)核藥品聯(lián)合應(yīng)用于耐藥結(jié)核病的治療，顯著提升了MDR/RR-TB患者的治療成功率[2-4]。然而，使用貝達(dá)喹啉可導(dǎo)致患者心電圖QT間期(簡稱“QT”)延長[5]，若方案中同時含有其他延長患者QT的抗結(jié)核藥品，可能引起疊加效應(yīng)，增加患者QT延長風(fēng)險，進(jìn)而易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(torsade de points，TdP)，導(dǎo)致心臟性猝死[6]。然而臨床上患者QT延長往往無癥狀體現(xiàn)，故在使用可能導(dǎo)致患者QT延長藥品時需主動開展心電圖監(jiān)測，以便進(jìn)行風(fēng)險預(yù)警。我國于2018年2月通過抗結(jié)核新藥引入和保護(hù)項目獲得貝達(dá)喹啉國際捐贈藥品用于符合條件的患者，以探索在我國患者中如何安全、合理應(yīng)用貝達(dá)喹啉以獲得最佳治療效果。本研究動態(tài)監(jiān)測并分析了應(yīng)用含貝達(dá)喹啉治療方案對MDR/RR-TB患者QT是否延長的影響，旨在為貝達(dá)喹啉的安全使用提供臨床經(jīng)驗和依據(jù)。

資料和方法

一、研究設(shè)計與研究對象

本研究隸屬我國貝達(dá)喹啉上市后Ⅳ期臨床研究，按照研究方案于項目納入周期內(nèi)對就診于北京胸科醫(yī)院患者進(jìn)行篩選。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，自2018年2月至2019年10月31日共納入符合條件的患者120例。

納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)表型或分子藥物敏感性試驗(drug susceptibility testing， DST)確診的MDR/RR-TB患者；(2)尚未開始耐多藥治療或已經(jīng)開始治療但仍需進(jìn)一步加強(qiáng)治療者；(3)年齡≥18周歲者；(4)按照WHO及我國耐藥結(jié)核病治療指南相關(guān)原則，根據(jù)患者DST結(jié)果及其既往治療史能夠組成有效方案者；(5)無呼吸衰竭、無心功能不全及有臨床意義的心律失常表現(xiàn)，心電圖顯示QTcF(按心率校正、采用Fridericia公式計算的QT值)[7]<450 ms 者；(6)在治療和隨訪期間能夠按照要求服藥，完成治療監(jiān)測，并能及時向醫(yī)師報告不良反應(yīng)的患者；(7)簽署知情同意書者。

排除標(biāo)準(zhǔn)為：(1)有高風(fēng)險的心臟并發(fā)癥病史(如室性心律失常、近期心肌梗死等)者；(2)孕婦；(3)有貝達(dá)喹啉過敏史者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)為：(1)出現(xiàn)由貝達(dá)喹啉引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)者，如過敏反應(yīng)、肝功能損傷(氨基轉(zhuǎn)移酶升高伴隨總膽紅素升高大于2倍正常值上限、氨基轉(zhuǎn)移酶升高大于8倍正常值上限或氨基轉(zhuǎn)移酶升高大于5倍正常上限并持續(xù)2周以上)；(2)確定QTcF間期≥500 ms或具有臨床意義的室性心律失常者；(3)專家組認(rèn)為不適宜繼續(xù)應(yīng)用貝達(dá)喹啉治療者；(4)患者不能耐受背景治療方案，或調(diào)整后背景治療方案不能滿足3種確定敏感的藥品或4種可能敏感的藥品者；(5)治療過程中要求退出者。

收集入選患者的人口學(xué)及臨床數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量(body mass index，BMI)、耐藥診斷類型等。

二、入選患者基線人口學(xué)特征

120例患者中，男85 例(70.8%)，女35例(29.2%)；中位年齡35歲(18～69歲)；BMI平均為21.60±3.93； MDR-TB患者51例(42.5%)，Pre-XDR-TB患者30例(25.0%)，XDR-TB患者39例(32.5%)，詳見表1。

三、治療方案

(一)治療方案制定

所有納入患者的治療方案由貝達(dá)喹啉和背景治療方案組成，背景治療方案的制定由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院結(jié)核科3名主任醫(yī)師依據(jù)WHO耐藥結(jié)核病治療指南的選藥原則，根據(jù)患者最近一次DST結(jié)果、既往用藥史及藥物耐受性情況并經(jīng)集體討論后確定。背景方案中可選擇的藥品包括：左氧氟沙星、莫西沙星、利奈唑胺、環(huán)絲氨酸、氯法齊明、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、阿米卡星、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸鈉。依據(jù)可靠的DST結(jié)果，貝達(dá)喹啉與至少3種對患者分離菌株敏感的藥品聯(lián)合組成化療方案；而在缺乏可靠的DST結(jié)果時，貝達(dá)喹啉與至少4種可能對患者分離菌株敏感的藥品聯(lián)合組成化療方案。

(二)貝達(dá)喹啉的使用

1. 藥品一般情況：貝達(dá)喹啉通用名富馬酸貝達(dá)喹啉片(Bedaquiline Fumarate Tablets)，100 mg/片,由全球藥物機(jī)構(gòu)(Global Drug Facility，GDF)捐贈，藥品批號：TMC18021A。

2. 服用方法：400 mg/次口服，1次/d，用藥2周；然后200 mg/次口服，3次/周(每次服藥至少間隔48 h)，用藥22 周；貝達(dá)喹啉治療總療程為24周。貝達(dá)喹啉治療滿24周時，由結(jié)核科3名臨床專家對患者治療效果和安全性進(jìn)行評估，以確定是否需延長貝達(dá)喹啉使用時間以獲得最終治愈的患者，確定需要延長使用者，可服用貝達(dá)喹啉至36周。

(三)心電圖監(jiān)測QTcF值變化

1. 心電圖監(jiān)測頻率：除基線(患者使用含貝達(dá)喹啉的耐藥治療方案前1周內(nèi))檢測外，于治療后的第2、4、8、12、16、20、24周及完成貝達(dá)喹啉療程后12個月期間每12周監(jiān)測1次心電圖。貝達(dá)喹啉使用24周后延長服用者，延長期間每4周監(jiān)測1次。

2. 心電圖檢測設(shè)備：研究所用心電圖機(jī)為日本光電工業(yè)株式會社生產(chǎn)，型號為BCG-1500P，以50 mm/s紙速打印全程心電圖。

(四)QT延長定義與處理

QT延長指任一時間點(diǎn)QT絕對值≥500 ms(即QTcF≥500 ms)或較基線差值≥60 ms(即ΔQTcF ≥60 ms)。在貝達(dá)喹啉治療期間出現(xiàn)450 ms≤QTcF<500 ms或QTcF較基線時延長≥60 ms時，心電圖每周復(fù)查1次，直至恢復(fù)至450 ms以下或較基線延長<30 ms。QTcF≥500 ms(經(jīng)重復(fù)心電圖檢查證實(shí))時，停用貝達(dá)喹啉及其他可能引起QTcF延長的藥品，如氟喹諾酮類藥品及氯法齊明；停用上述藥品后每周復(fù)查1次心電圖，直至QTcF恢復(fù)至<450 ms，此時可恢復(fù)使用左氧氟沙星、氯法齊明治療，但不再恢復(fù)莫西沙星和貝達(dá)喹啉的使用。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

五、倫理學(xué)與知情同意

本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院倫理委員會討論并批準(zhǔn)，所有納入研究的患者均簽署了知情同意書。

結(jié) 果

一、入選患者的基線QTcF值分析

120例患者基線QTcF平均值為(404.90±19.27) ms，按照年齡、性別、BMI及耐藥類型分組比較，QTcF值在組間分布差異的無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

二、治療期間QTcF值動態(tài)變化及分析

(一)患者治療隨訪情況

自2018年2月至2019年12月，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院納入研究的120例患者中，87例已完成24周貝達(dá)喹啉使用，其中39例經(jīng)專家會診后延長應(yīng)用貝達(dá)喹啉至36周。完成貝達(dá)喹啉治療后的患者均依照研究方案進(jìn)行定期隨訪，其中67例完成36周治療隨訪，53例完成48周治療隨訪，33例完成60周治療隨訪，26例完成72周治療隨訪。120例患者的治療方案中，除貝達(dá)喹啉外還同時使用至少一種其他可導(dǎo)致QT延長藥品者(包括左氧氟沙星、莫西沙星、氯法齊明)107例，占89.2%。

(二) 患者治療前后QTcF值的變化情況

1. QT延長的發(fā)生： 120例患者中，23例(19.2%)出現(xiàn)ΔQTcF≥60 ms，10例(8.3%)同時出現(xiàn)QTcF≥500 ms,其中 6例(5.0%)在應(yīng)用貝達(dá)喹啉期間出現(xiàn)(1例12周時、1例16周時、3例20周時、1例28周時)，依據(jù)研究方案及時停用貝達(dá)喹啉及相關(guān)藥品。39例延長貝達(dá)喹啉使用至36周者，其中5例(12.8%)出現(xiàn)ΔQTcF≥60 ms且均發(fā)生于24周后，未出現(xiàn)QTcF≥500 ms的患者。所有患者在觀察期間均未出現(xiàn)室性心律失常。

2. 治療前后不同時間點(diǎn)QTcF值的變化： 120例患者QTcF值隨貝達(dá)喹啉使用時間的增加而逐漸增大。在使用貝達(dá)喹啉至第20周末時達(dá)到高峰[(425.45±9.27) ms]，且此前各監(jiān)測時間點(diǎn)QTcF值與基線比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。之后QTcF值逐漸下降，完成貝達(dá)喹啉療程后繼續(xù)觀察12個月。在完成貝達(dá)喹啉療程后的6個月期間，心電圖QTcF平均值在第36周和48周分別為(419.10±31.38) ms和(419.60±27.74) ms，與基線比較差異均仍有統(tǒng)計學(xué)意義(治療36周末，t=3.698,P=0.000；治療48周末，t=2.79,P=0.007)。QTcF平均值在完成貝達(dá)喹啉療程后的6-12個月期間與基線比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[治療60周末，QTcF值為(409.70±19.60) ms(t=0.759,P=0.453)；治療72周末，QTcF值為(412.77±15.96) ms(t=2.051,P=0.051)]。

表1 不同年齡、性別、BMI、耐藥類型患者基線QTcF值的比較

3.心電圖QT延長相關(guān)因素分析:對120例患者資料的單因素分析結(jié)果顯示，心電圖QT延長僅與患者年齡(P=0.001)有關(guān)(表3)。進(jìn)一步行多因素分析，以QT是否延長作為因變量，患者年齡、性別、BMI、耐藥類型及方案中是否含其他可致QT延長的藥品作為協(xié)變量，上述各分類變量界限值賦值見表4?！?5歲年齡組MDR/RR-TB患者出現(xiàn)心電圖QT延長的風(fēng)險是18～<45歲年齡組患者的4.473倍(95%CI：1.614～12.401，P=0.004)(表5)。

表2 本組患者應(yīng)用貝達(dá)喹啉及其療程結(jié)束后隨訪12個月期間QTcF值的變化

注a：治療時間指服用貝達(dá)喹啉藥品首劑日期算起

表3 本組患者出現(xiàn)QT延長(QTcF≥500 ms和/或QTcF≥60 ms)的單因素分析

注a：采用Fisher精確概率檢驗

表4 logistic回歸分析變量賦值表

表5 本組患者出現(xiàn)QT延長的logistic回歸分析結(jié)果

討 論

WHO[1]估算2018年我國MDR/RR-TB發(fā)病數(shù)約6.6萬例，占全球估算發(fā)病數(shù)的14%，居全球MDR-TB高負(fù)擔(dān)國家第二位；MDR/RR-TB治療成功率為52%，略低于全球平均水平。貝達(dá)喹啉是一種二芳基喹啉類藥物，通過抑制分枝桿菌5′-腺苷三磷酸合成酶發(fā)揮抗菌及殺菌作用，是近40多年來第一個全新機(jī)制的抗結(jié)核藥品。圍繞貝達(dá)喹啉開展的包括替代注射劑、縮短療程及不同方案組合的探索性研究不斷涌現(xiàn)[8-10]，薈萃研究顯示[11]含貝達(dá)喹啉方案治療的耐藥結(jié)核病患者治療成功率可達(dá)69.3%(95%CI：59.7%～78.2%)。依據(jù)抗結(jié)核新藥貝達(dá)喹啉在各國應(yīng)用獲得的循證證據(jù)，其地位由WHO耐藥結(jié)核病指南中D組(非核心藥品)躍居至A組(核心藥品)[2]。中國患者對貝達(dá)喹啉的可及得益于抗結(jié)核新藥引入和保護(hù)項目，也正由于該項目的實(shí)施，中國在WHO 2019年年度報告的新藥使用國中首次被標(biāo)記為綠色。貝達(dá)喹啉為耐藥患者治療成功帶來希望同時，需要警惕該藥的不良反應(yīng)，即引起QT延長。一項包含1303例患者的薈萃分析結(jié)果顯示[5]，貝達(dá)喹啉臨床使用中QT延長的發(fā)生率為10.6%，0.9%的患者因QT延長而停用貝達(dá)喹啉。

心電圖QT間期是指QRS波群起點(diǎn)至T波終點(diǎn)的時間間隔，其反映了心室肌動作電位去極化和復(fù)極化的全過程[12]。QT是否延長取決于幾個因素，包括性別、心率、心律，以及患者的生理和代謝狀態(tài)等[13-14]，其中對QT影響的主要因素是心率。因此，本研究檢測值采用QTcF。當(dāng)QT延長時，左心室更容易受到早搏的影響(即去極化后的早期)，從而發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速(TdP)。TdP往往致心率達(dá)160～240次/min，且出現(xiàn)心悸、頭暈、氣短、暈厥等癥狀，常常在很短的時間內(nèi)發(fā)展為心室纖顫，造成心臟性猝死。而絕大多數(shù)的TdP患者都發(fā)生在QTcF值超過500 ms的患者中[15-17]。國外研究表明，除貝達(dá)喹啉外，其他抗結(jié)核藥品如氟喹諾酮類、氯法齊明和大環(huán)內(nèi)酯類，也會導(dǎo)致QT延長[5,18-19]，而莫西沙星較其他氟喹諾酮更易導(dǎo)致QT延長[20]。

本研究對120例患者在貝達(dá)喹啉使用前、使用期間及貝達(dá)喹啉療程結(jié)束后12個月期間監(jiān)測QTcF值變化。未使用含貝達(dá)喹啉方案治療基線時的QTcF值在不同年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)和耐藥類型組別間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。已知貝達(dá)喹啉的平均半衰期為5.5個月[21]，本研究結(jié)果顯示隨著貝達(dá)喹啉應(yīng)用時間的增加，QTcF值逐漸增大。貝達(dá)喹啉療程結(jié)束后6個月期間QTcF值仍顯著高于基線值，考慮與貝達(dá)喹啉的半衰期有關(guān)。

按照研究方案，依據(jù)患者既往治療史和最近DST結(jié)果給予個體化方案治療，多數(shù)(107例，占89.2%)患者同時使用了貝達(dá)喹啉及至少1種可引起QT延長的抗結(jié)核藥品。本研究中23例(19.2%)患者出現(xiàn)QT延長，其中10例(8.3%)同時伴有QTcF≥500 ms和ΔQTcF≥60 ms，且6例于貝達(dá)喹啉使用期間出現(xiàn)QT延長，而因此停用貝達(dá)喹啉及相關(guān)可致QT延長的藥品。所有患者在觀察期間均未出現(xiàn)室性心律失常，未出現(xiàn)TdP。WHO[11]薈萃多國應(yīng)用貝達(dá)喹啉治療耐藥結(jié)核病研究，發(fā)現(xiàn)QTcF≥500 ms平均發(fā)生率為4.7%，其中來自對法國患者的研究顯示該發(fā)生率高達(dá)17.8%；ΔQTcF≥60 ms平均發(fā)生率為14.8%，來自對阿美尼亞及格魯吉亞患者的研究顯示該發(fā)生率分別高達(dá)38.7%和26.7%。不同國家在應(yīng)用含貝達(dá)喹啉方案治療耐藥結(jié)核病過程中QT延長的發(fā)生率不同，可能與患者納入標(biāo)準(zhǔn)、患者并發(fā)心血管疾患、背景方案組成及種族間差異有關(guān)，尚需做進(jìn)一步研究證實(shí)。李鳳麗等[22]的研究顯示，在MDR-TB患者中應(yīng)用含莫西沙星和克拉霉素方案治療時QT延長的發(fā)生率為22.2%，而含左氧氟沙星的治療方案其發(fā)生率僅為6.3%。

來自韓國的研究發(fā)現(xiàn)，使用1種、2種及3種可致QT延長的藥品相應(yīng)的QT間期增加值分別為27.0、30.1和40.3 ms，但QT延長與使用可致QT延長藥品的數(shù)量無相關(guān)性[23]，與本研究的結(jié)果一致。一項比較QT延長者與未延長者的回顧性研究[24]表明，年齡及心率與ΔQTcF≥60 ms顯著相關(guān)；我們的研究亦發(fā)現(xiàn)QT延長與年齡顯著相關(guān)，45歲及以上患者易出現(xiàn)QT延長。近來，關(guān)于另外一種可引起QT延長的抗結(jié)核新藥德拉馬尼與貝達(dá)喹啉聯(lián)合使用時對QT間期影響的研究頗受關(guān)注。Olayanju等[25]比較含這2種新藥的方案與僅含貝達(dá)喹啉方案進(jìn)行治療的研究顯示，德拉馬尼與貝達(dá)喹啉聯(lián)用會延長患者的QT間期，且顯著提高出現(xiàn)ΔQTcF≥60 ms患者的比例，但未見患者出現(xiàn)心臟相關(guān)癥狀或出現(xiàn)QTcF≥500 ms者，表明可致QT延長藥品聯(lián)用雖然會導(dǎo)致患者的QT延長，但發(fā)生嚴(yán)重心臟事件的概率很低，提示這些藥物在治療MDR/RR-TB時聯(lián)合使用是比較安全的，但需加強(qiáng)心電圖監(jiān)測；該研究亦發(fā)現(xiàn)年齡增加是發(fā)生QT延長的獨(dú)立危險因素，與本研究發(fā)現(xiàn)一致。此外，已知電解質(zhì)紊亂如低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥通過直接作用于心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的離子門控通道可提高QT延長的風(fēng)險[26]，但是本研究在觀察期內(nèi)的患者均未出現(xiàn)上述情況。

WHO[2]整合版耐藥結(jié)核病治療指南將莫西沙星、貝達(dá)喹啉和氯法齊明列為MDR/RR-TB治療的首選及次選藥物，然而根據(jù)CredibleMeds.org(該網(wǎng)站由美國FDA授權(quán)，以提供在線資源促進(jìn)全球藥品安全使用為宗旨，其數(shù)據(jù)庫中以權(quán)威公布的可致QT延長的藥品清單而著稱)，莫西沙星為明確會造成TdP的藥品，貝達(dá)喹啉與氯法齊明為可能會造成TdP的藥品，因此聯(lián)合使用這些藥品治療MDR/RR-TB時，對于患者QT延長問題要引起重視，充分評估治療方案的獲益和風(fēng)險，并主動進(jìn)行藥品的安全性監(jiān)測，以提早發(fā)現(xiàn)可能發(fā)生心臟事件的風(fēng)險因素并采取對應(yīng)措施，以保障患者用藥安全。根據(jù)上述研究者在臨床中獲得的經(jīng)驗，建議對于應(yīng)用貝達(dá)喹啉的患者，應(yīng)該密切監(jiān)測心電圖直至貝達(dá)喹啉療程結(jié)束后6個月。治療過程中若出現(xiàn)患者QTcF≥450 ms，需每周進(jìn)行心電圖復(fù)查，直至QTcF降至450 ms以下。如果出現(xiàn)QTcF≥500 ms，需在2 h內(nèi)進(jìn)行心電圖復(fù)查；若QTcF<500 ms，可繼續(xù)應(yīng)用貝達(dá)喹啉；若仍≥500 ms，需停用貝達(dá)喹啉，且同時停用可能導(dǎo)致QT延長的其他藥物，如氯法齊明、莫西沙星、左氧氟沙星。后者情況下應(yīng)該當(dāng)QTcF處于450～500 ms之間時，可試著加用左氧氟沙星，氯法齊明，但不再建議應(yīng)用莫西沙星。一旦出現(xiàn)TdP，需與心內(nèi)科醫(yī)師密切合作，進(jìn)行心臟除顫。

本研究還存在以下不足之處：(1)由于該研究為前瞻性研究，部分患者尚未完成貝達(dá)喹啉及整個耐藥化療方案的治療療程，更多時間點(diǎn)的QTcF檢測值及相關(guān)資料仍在收集中；(2)QT延長的影響因素較多，除使用可致QT延長的藥物外，電解質(zhì)紊亂、既往心臟疾患、甲狀腺功能異常及低蛋白血癥等均可能是影響因素，但本研究在設(shè)計之初未能包含相關(guān)的全部因素；(3) 本研究未設(shè)置不含貝達(dá)喹啉的對照組，因而無法獲得單純由貝達(dá)喹啉導(dǎo)致QT延長的影響因素。

志謝本院流行病學(xué)研究室康萬里老師對本研究統(tǒng)計學(xué)處理進(jìn)行了悉心指導(dǎo)。