低強度脈沖聚焦超聲治療膝骨關(guān)節(jié)炎的安全性和有效性

賈 朗，譚波濤，陳錦云

1. 重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院康復醫(yī)學科，重慶 400010；2. 超聲醫(yī)學工程國家重點實驗室，重慶醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院，重慶 400016

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是中老年人群中常見的關(guān)節(jié)疾患[1]，主要臨床表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)疼痛且逐漸加重，進而出現(xiàn)功能障礙，該病進展至后期可引起關(guān)節(jié)畸形，嚴重影響患者的日常生活與工作[2-3]。對早中期癥狀較輕的患者而言，非甾體抗炎藥（non-steroid antiinflammatory drug，NSAID）治療、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物治療、物理治療等非手術(shù)治療手段是治療KOA 的重要手段。隨著疾病進展，KOA 晚期則需要關(guān)節(jié)置換術(shù)等大型、昂貴的手術(shù)治療。因此，KOA 應予早期積極治療。

超聲波作為重要的物理因子治療KOA 的歷史已有60余年。傳統(tǒng)采用頻率較高、聲強較高的非聚焦超聲，以連續(xù)的能量輸出方式，作用于關(guān)節(jié)周圍軟組織，其主要通過溫熱效應發(fā)揮作用。然而，超聲治療KOA 的臨床效果備受質(zhì)疑，國際骨關(guān)節(jié)炎研究學會發(fā)布的2014 版指南也將治療超聲判定為療效“不確定”[4-5]。由于KOA 病變的核心在于退變的關(guān)節(jié)軟骨，而軟骨位置較深，較高頻率的非聚焦超聲穿透能力差，在傳播過程中能量發(fā)生衰減，超聲能量極少進入到關(guān)節(jié)間隙內(nèi)，難以直接作用于關(guān)節(jié)軟骨，這可能是導致治療效果不確定的原因之一。本研究擬采用穿透性更好的低強度脈沖聚焦超聲（focused low-intensity pulsed ultrasound，F(xiàn)LIPUS）治療早中期KOA 患者，通過臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）評價FLIPUS 臨床治療KOA 的安全性及有效性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018 年8 月至2019 年8 月，重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院康復醫(yī)學科就診并確診為KOA 患者共100 例。納入標準：①符合美國風濕病學會于1995 年制定的KOA 診斷標準[6]。②患者年齡≥40 歲，性別不限。③符合放射學病情分級標準（Kellgren & Lawrence 法） 1 ～3 級。④6 個月內(nèi)未使用過皮質(zhì)激素類藥物。⑤2 周內(nèi)未使用非甾體抗炎藥、透明質(zhì)酸鈉、全身慢作用藥等相關(guān)治療方案者。⑥簽署受試者知情同意書。排除標準：①風濕和類風濕關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、痛風性關(guān)節(jié)炎等其他關(guān)節(jié)疾患。②膝關(guān)節(jié)局部皮膚破潰、皮膚感染、嚴重手術(shù)或外傷性瘢痕、關(guān)節(jié)局部惡性腫瘤及關(guān)節(jié)置換術(shù)患者。③其他原因引起的關(guān)節(jié)疼痛及功能障礙的患者。④伴有活動性消化道潰瘍及出血，嚴重肝、腎功能不全，凝血功能障礙或有出血傾向的患者。⑤患有嚴重器質(zhì)性心臟病，如心肌梗死、心力衰竭、嚴重心律失常、心臟起搏器植入的患者，及未經(jīng)治療或藥物不能控制的高血壓患者。⑥合并嚴重神經(jīng)、精神疾病不能配合醫(yī)師治療的患者。⑦合并全身膠原結(jié)締組織疾病患者，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。⑧無法理解問卷調(diào)查的患者。本研究通過重慶醫(yī)科大學倫理委員會評審[2014 年審（2014005）號]，已在世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺——中國臨床試驗注冊中心完成注冊（注冊號ChiCTR-IPR-14005748）。研究符合醫(yī)學倫理學要求，被批準進入臨床試驗。

1.2 研究設(shè)備和藥品

FLIPUS 采用CZG200 型超聲關(guān)節(jié)治療儀（重慶融海超聲醫(yī)學研究中心有限公司），儀器配置有4 個可移動調(diào)節(jié)間距的治療超聲換能器（治療頭），同時發(fā)射超聲波。換能器頻率0.6 MHz，重復頻率300 Hz，額定輸出聲功率0.6 W，治療頭焦平面距離28 mm。

藥物采用雙氯芬酸鈉緩釋片，北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，劑量為75 mg/片。

1.3 研究方法

1.3.1 研究設(shè)計和分組 本研究設(shè)計采用單中心隨機對照臨床試驗。采用隨機數(shù)字表法隨機分配受試者至試驗組及對照組，2 組比例1:1。其中，A 組為試驗組，接受FLIPUS治療。B 組為對照組，口服雙氯芬酸鈉緩釋片治療。根據(jù)查閱文獻后得知雙氯芬酸鈉緩釋片治療骨關(guān)節(jié)炎的有效率為76.67%[7]，估計FLIPUS 有效率可達到90%。當顯著性水平α=0.05，β=0.10，通過公式計算可得：每組所需樣本量N=45；在受試者中可能有中途失訪及各種原因終止的患者，故須增加10%～15%的樣本量，校正樣本含量N=50，即每組50 例患者，故確定2 組患者樣本量為100 例[8]。

1.3.2 隨機方法 采用計算機軟件生成含100 個數(shù)字的隨機數(shù)字表，患者就診序號對應100 個隨機數(shù)字，奇數(shù)進入A 組，偶數(shù)進入B 組。若其中一組病例數(shù)已經(jīng)達到50 例，則余下的全部歸入另一組。

1.3.3 分配隱藏、盲法設(shè)計及實施 由研究者招募受試者，施行單盲法?；颊咧橥夂笥傻谌讲鸱夂蟀凑辗峙浞桨笇嵤┲委煛２扇? 個層次的盲法。第一，盲評價者。評價者由非本次研究人員參與，其本身不清楚分組情況及其意義，并減少與受試者進行不必要的交流。第二，盲統(tǒng)計者。統(tǒng)計者不知曉分組情況及其意義。

1.3.4 治療方案 根據(jù)患者膝關(guān)節(jié)大小調(diào)整4 個超聲治療頭的位置，使之分別對應雙膝關(guān)節(jié)內(nèi)外膝眼及內(nèi)外側(cè)關(guān)節(jié)縫隙。治療采用固定法，治療檔選用康復模式，開啟功率源，每次治療20 min，設(shè)備自動計時。

A 組采用FLIPUS 治療，每日1 次，每次20 min，10 次1 個療程。B 組口服雙氯芬酸鈉緩釋片75 mg，每日1 次，連續(xù)服用10 d。

在整個研究期內(nèi)，2 組受試者均要求不服用其他非甾體抗炎藥、透明質(zhì)酸鈉、氨基葡萄糖等藥物，不接受其他物理治療。

1.4 療效評價指標

1.4.1 關(guān)節(jié)疼痛程度判斷 采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評價20 m 步行疼痛程度。讓患者根據(jù)實際疼痛程度在直尺上做記號，表示疼痛評分。

1.4.2 受累膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)及功能評價 采用西安大略和麥克馬斯特大學骨關(guān)節(jié)炎調(diào)查量表（Western Ontario McMaster Universities Osteoarthritis Index，WOMAC）評價關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)及功能狀態(tài)。從關(guān)節(jié)功能、關(guān)節(jié)僵硬程度和關(guān)節(jié)疼痛3 個方面共24 個項目評估KOA 的嚴重程度。分數(shù)記錄時可以使用VAS 尺度或5 級（0 ～4）尺度。

1.4.3 受累膝關(guān)節(jié)病情嚴重程度評價 采用勒凱納指數(shù)（Lequesne index，LI）從受累關(guān)節(jié)的休息痛、運動痛、壓痛、行走能力、晨僵及腫脹6 個方面評價KOA 患者關(guān)節(jié)疼痛及關(guān)節(jié)功能受限的情況。LI 總分為0 ～23 分，得分越高，說明病變程度越重。

1.4.4 膝關(guān)節(jié)活動度測定 采用膝關(guān)節(jié)伸展 - 屈曲角度測定膝關(guān)節(jié)活動度（knee range of motion，KROM）?；颊吒┡P位，量角器軸心位于腓骨小頭，股骨長軸與固定臂保持平行，腓骨長軸與移動臂保持平行。記錄患者膝關(guān)節(jié)最大伸展角度及最大屈曲角度，最大屈曲角度與最大伸展角度之差為KROM。

1.4.5 步行速度測定 采用10 m 最大步行速度（maximum walking speed，MWS）測定步行速度。讓患者以最快速度行走10 m 距離，用秒表記錄步行時間并精確到0.1 s，共測試3 次取平均值，并以m/min 描述MWS 評測值。

1.4.6 不良事件 記錄與超聲和藥物相關(guān)不良事件，包括：治療區(qū)域疼痛，皮膚紅斑，灼傷，髕下小腿內(nèi)側(cè)面及足內(nèi)側(cè)緣的皮膚感覺障礙，頭痛，眩暈，皮疹，蕁麻疹，藥物熱，血小板減少癥或出現(xiàn)原因不明的青腫或出血，肝、腎功能異常，惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉，消化不良，食欲減退，消化道潰瘍，消化道出血，嘔血，便血等。

1.4.7 觀察時點和評價內(nèi)容 治療前，治療第3 日、第6 日、第10 日，采用VAS、WOMAC、LI 評價患者疼痛及關(guān)節(jié)功能障礙改善情況。治療前、治療第10 日，采用KROM、MWS 評價關(guān)節(jié)功能改善情況。治療前，治療結(jié)束后4 周、12 周，采用VAS、LI 評價遠期療效。

1.5 統(tǒng)計學方法

運用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布定量資料以±s 表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，各組內(nèi)治療前后不同時間點資料對比采用單因素重復測量方差分析或配對t 檢驗；非正態(tài)分布定量資料以中位數(shù)（四分位距）[M（interquartile range，IQR）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗，各組內(nèi)治療前后不同時間點資料對比采用符號秩檢驗；定性資料以頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

從2018 年8 月至2019 年8 月，根據(jù)納入標準和排除標準共納入患者100 例。因消化道不良事件脫落2 例，脫落率2%；因違背治療方案剔除1 例，剔除率1%；最終共計納入97 例患者，按照研究方案完成治療和隨訪。

2.1 患者一般資料

97 例患者中男性26 例，女性71 例，2 組的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、病程、血壓、血糖及Kellgren & Lawrence 病情分級差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）（表1）。

表1 2 組KOA 患者的一般資料Tab 1 Demographic characteristics of the two groups

2.2 患者基線資料

2 組患者治療前WOMAC 評分、VAS 評分、LI 評分、KROM、MWS 比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）（表2）。

表2 治療前WOMAC 評分、LI 評分、VAS 評分、KROM 及MWS 組間對比Tab 2 Comparisons of WOMAC scores, LI scores, VAS scores, KROM and MWS between the two groups before intervention

2.3 療效評價

2.3.1 關(guān)節(jié)疼痛評分比較 治療第3 日、第6 日、第10日VAS 評價結(jié)果顯示，2 組VAS 評分均逐漸降低，組內(nèi)治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義（均P=0.000）。治療第6日及第10 日，A 組VAS 評分低于B 組，2 組比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.021，P=0.000）（表3）。

表3 2 組各療效評價時間點VAS 評分比較Tab 3 VAS scores of the two groups at different time points

2.3.2 受累膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)及功能評價 治療第3 日、第6日、第10 日的WOMAC 評價結(jié)果顯示，2 組WOMAC 評分均逐漸降低，組內(nèi)治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義（均P=0.000）。治療第6 日及第10 日，A 組WOMAC 評分低于B 組，2 組比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.005，P=0.001）（表4）。

表4 2 組各療效評價時間點WOMAC 評分Tab 4 WOMAC scores of the two groups at different time points

2.3.3 受累膝關(guān)節(jié)病情嚴重程度評價 治療第3 日、第6 日、第10 日的LI 評價結(jié)果顯示，隨著治療時間延長， 2 組LI 評分均逐漸降低，差異有統(tǒng)計學意義（均P=0.000）。治療第10 日，A 組LI 評分低于B 組，2 組比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000）（表5）。

表5 2 組各療效評價時間點LI 評分Tab 5 LI scores of the two groups at different time points

2.3.4 治療前后KROM 變化情況 治療第10 日2 組的KROM 水平均較基線水平有所增加，組內(nèi)治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000）。治療第10 日，A 組KROM大于B 組，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.064）（表6）。

表6 2 組KROM 對比Tab 6 Comparisons of KROM between the two groups

2.3.5 治療前后步行速度變化情況 治療第10 日2 組的MWS 均較基線水平有所增加，組內(nèi)治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000）。治療第10 日，A 組MWS 大于B 組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.006）（表7）。

表7 2 組MWS 對比Tab 7 Comparisons of MWS between the two groups

2.3.6 遠期療效評價 治療結(jié)束后4 周、12 周，通過電話或門診就診方式隨訪患者，采用VAS、LI 評價遠期療效。VAS 評價結(jié)果顯示，隨著治療結(jié)束時間延長，2 組疼痛癥狀均呈加重趨勢，但A 組VAS 評分均明顯低于B 組（P=0.000，P=0.015）。LI 評價結(jié)果顯示，隨著治療結(jié)束時間延長，2 組KOA 病情均呈加重趨勢，但A 組LI 評分明顯低于B 組（均P=0.000）（表8）。

表8 治療結(jié)束后4 周及12 周VAS、LI 評分Tab 8 VAS and LI scores 4 weeks and 12 weeks after intervention

2.4 安全性評價結(jié)果

按研究方案入組并接受治療的99 例患者中，研究期內(nèi)未發(fā)生危及生命、導致機體功能的永久性傷害或者機體結(jié)構(gòu)的永久性損傷的嚴重不良事件，2 例患者因消化道不良事件退出研究。99 例患者中，不良事件發(fā)生率10.10%（10/99），其中A 組無不良事件發(fā)生；B 組10 例發(fā)生不良事件，發(fā)生率為20.00%，分別為眩暈1 例（2.00%），轉(zhuǎn)氨酶升高 1 例（2.00%），上腹部疼痛、惡性嘔吐等消化道癥狀8 例（16.00%）。所有不良事件均與服用雙氯芬酸緩釋片相關(guān)，與FLIPUS 治療無關(guān)。

3 討論

KOA的主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛及功能障礙，是影響人類健康和引起生理功能障礙的常見原因之一。2013 年， 美國骨科醫(yī)師協(xié)會（American Academy of Orthopaedic Surgeons，AAOS）頒布了《膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎循證醫(yī)學指南》（第2 版），推薦肌力訓練、低強度有氧運動、神經(jīng)肌肉訓練以及NSAID 等手段治療癥狀性KOA 患者。同時，AAOS 制定該指南的工作組強調(diào)，明確膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的治療仍需要更加深入的科學研究。

超聲作為一種物理因子，與藥物及手術(shù)治療相比，具有無創(chuàng)、不良反應小等優(yōu)點，早在1952 年即應用于KOA的治療[9]。盡管有meta 分析[10]認為超聲治療可以緩解KOA 疼痛，改善膝關(guān)節(jié)功能，然而傳統(tǒng)超聲治療KOA 的臨床效果仍備受質(zhì)疑[11-12]。因此需要從超聲的生物學效應和物理參數(shù)入手，作進一步的研究及優(yōu)化，以尋求更有效的超聲參數(shù)用于治療KOA。

超聲具有良好的聚焦性、穿透性和能量沉積性；其在介質(zhì)中傳播，與生物組織相互作用可產(chǎn)生機械效應、溫熱效應及空化效應等生物學效應。首先，研究[13]表明，0.5 ～13.0 MHz 頻段內(nèi)的超聲在生物組織內(nèi)傳播時，超聲衰竭與超聲頻率大致呈線性關(guān)系，即頻率越低，在生物組織中傳播時超聲衰減越少，穿透力越強。頻率為1 MHz的超聲穿透組織深度為3 ～5 cm[11]。Clement 等[14]的研究表明頻率為0.74 MHz 超聲可穿透顱骨。賈小林等[15]的研究也證實，0.6 MHz 的超聲較1.0 MHz 和1.5 MHz 的超聲能更好地促進關(guān)節(jié)軟骨全層損傷的修復。周崑等[16]采用0.6 MHz 的超聲波作用于關(guān)節(jié)軟骨，證實該頻率的超聲波可以穿透關(guān)節(jié)軟骨，通過機械作用促進葡萄糖等小分子物質(zhì)向軟骨內(nèi)透入。其次，傳統(tǒng)非聚焦超聲治療KOA 多采用的強度為1.0 ～2.5 W/cm2，頻率為1.0 ～1.5 MHz[12,17-23]， 以連續(xù)的能量輸出方式進行治療，作用機制是利用超聲照射關(guān)節(jié)周圍肌肉等軟組織，利用超聲的溫熱效應緩解關(guān)節(jié)疼痛[20-23]。雖然該治療方法取得一定的效果，但病變的原發(fā)病灶，即關(guān)節(jié)軟骨未得到有效的治療，可能是導致臨床療效不確定的原因之一。

由于軟骨處于關(guān)節(jié)內(nèi)部，位置較深，傳統(tǒng)較高頻率的非聚焦超聲穿透能力差，在傳播過程中能量發(fā)生衰減，很少有超聲能量進入到關(guān)節(jié)間隙內(nèi)，難以直接作用于關(guān)節(jié)軟骨。皮膚對超聲能量刺激比較敏感，不能通過單純提高超聲能量達到治療目的。Atkins 等[24]報道，多普勒成像模式下（3 MHz，290 mW/cm2）作用10 min，軟組織升溫僅0.21℃。本研究選擇超聲聲強僅為120 mW/cm2，遠低于多普勒超聲聲強，加之采用脈沖輸出方式，其溫熱效應可以忽略不計。因此，本研究所采用的超聲主要發(fā)揮其機械效應，而非溫熱效應。較低的超聲能量不會引起治療處皮膚的疼痛不適，同時較低頻率的聚焦超聲穿透能力較強，能量衰減小，能保證足夠的超聲能量直接作用退變軟骨及軟骨細胞的微環(huán)境，起到治療作用。

由于觀察到FLIPUS 治療KOA 顯著的臨床效果，我們通過FLIPUS 干預新西蘭兔KOA 模型，試圖從軟骨基質(zhì)代謝、軟骨細胞增殖與凋亡及軟骨細胞生存微環(huán)境等角度進一步闡明FLIPUS 治療KOA 的作用機制[13]。該研究結(jié)果表明：①FLIPUS 作用于關(guān)節(jié)軟骨，能明顯延緩KOA模型兔軟骨基質(zhì)的主要成分——Ⅱ型膠原及蛋白多糖的丟失，達到保護關(guān)節(jié)軟骨，延緩KOA 自然病程的目的。②FLIPUS 在早期能有效地刺激軟骨細胞增殖，并延緩軟骨細胞凋亡；其主要通過減少軟骨細胞凋亡維持有效軟骨細胞數(shù)量，起到延緩軟骨退變的目的。③FLIPUS 通過減少KOA 關(guān)節(jié)積液量，緩解關(guān)節(jié)內(nèi)壓力，加速積液中的一氧化氮、前列腺素E2 等炎癥因子代謝從而緩解炎癥反應，改善軟骨細胞生存的微環(huán)境，延緩軟骨細胞凋亡，保護關(guān)節(jié)軟骨及恢復關(guān)節(jié)功能。

本研究結(jié)果表明，F(xiàn)LIPUS 在減輕疼痛、改善關(guān)節(jié)功能、減緩病情發(fā)展方面優(yōu)于雙氯芬酸鈉緩釋片。在安全性評價方面，F(xiàn)LIPUS 沒有引起不良事件的發(fā)生。研究中發(fā)生的不良事件包括頭痛、頭暈、眩暈及胃腸道癥狀，均與服用雙氯芬酸鈉緩釋片有關(guān)，與FLIPUS 治療無關(guān)。以雙氯芬酸鈉為代表的NSAID 為AAOS 指南所推薦一線用藥，其療效確切，服用簡便，費用較低廉。但是KOA 屬于慢性退行性疾病，實際臨床中往往需要為患者制定長期的治療方案。眾所周知，長期服用NSAID 會并發(fā)消化道出血、心血管疾病等不良事件。結(jié)合本試驗研究結(jié)果，患者連續(xù)服用10 d 后，NSAID 相關(guān)不良事件的發(fā)生率達20.00%。隨著服藥時間延長，NSAID 相關(guān)不良事件的發(fā)生率還將升高，說明NSAID 并不適合KOA 患者長期服用。本研究結(jié)果表明，F(xiàn)LIPUS 使用的安全性明顯優(yōu)于NSAID。

本研究還存在以下不足之處：①FLIPUS 的療程為10 d，根據(jù)雙氯芬酸鈉緩釋片安全服用前提下的推薦療程而設(shè)定。由于軟骨代謝緩慢，治療時間和治療周期可能需要延長，其最優(yōu)設(shè)置、患者的依從性和療程的間隔等還需要進一步探索，以便制定最優(yōu)治療方案。②選擇Kellgren & Lawrence 病情Ⅰ～Ⅲ級的KOA 患者作為研究對象，對各個分級的療效差異尚未納入分析研究。③未納入Ⅳ級有手術(shù)指征的KOA 患者，對該類患者行FLIPUS 治療的可行性需要進一步研究。④由于短期藥物或超聲等非手術(shù)治療對KOA 的影像學改變并不明顯，故本研究未納入影像學療效評價標準，在以后的研究中可甄選敏感影像學指標進行療效評價。

綜上所述，F(xiàn)LIPUS 能明顯緩解KOA 患者的關(guān)節(jié)疼痛，改善膝關(guān)節(jié)功能，提高步行速度，在治療中無不良事件發(fā)生。研究結(jié)果表明FLIPUS 治療KOA 安全、有效，值得臨床推廣。

參·考·文·獻

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