上海市新型冠狀病毒肺炎患者的臨床特征及其相關(guān)因素分析

仇成豪，盧洪洲 ，宋 冰，凌 云，劉鑫喆，朱婷婷

1. 上海市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生臨床中心口腔科，上海 201500；2. 上海市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生臨床中心感染科，上海 201500； 3. 北得克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心生物醫(yī)學(xué)研究生院遺傳學(xué)系，沃斯堡 TX76107

冠狀病毒（coronavirus）是一種包膜型無(wú)節(jié)段陽(yáng)性RNA 病毒，屬于無(wú)節(jié)段病毒目（Nidovirales）冠狀病毒科（Coronaviridae）[1]。在2003 年暴發(fā)嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）之前，已知的能夠在人類中傳播的冠狀病毒較為有限且僅能造成輕微的疾病，如普通感冒[2]。2019 年12 月，湖北省武漢市發(fā)現(xiàn)了多起由不明原因引起的病毒性肺炎病例，后經(jīng)相關(guān)病毒檢測(cè)證實(shí)其為一種新型冠狀病毒感染所致。其主要臨床癥狀為發(fā)熱、乏力和干咳；其危重型患者與SARS 相似，即出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克和彌散性血管內(nèi)凝血等，且預(yù)后較差[3-4]。目前，新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）疫情作為重大公共衛(wèi)生事件，給經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展及人民群眾的生活帶來(lái)了較嚴(yán)重的影響。就病例發(fā)生情況而言，與湖北省疫情暴發(fā)相比，上海地區(qū)多為散發(fā)病例，或可更加真實(shí)地反映新型冠狀病毒SARS-CoV-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2）感染機(jī)體的一般發(fā)展規(guī)律?；谀壳叭藗儗?duì)COVID-19的認(rèn)識(shí)還不夠全面和深入，本研究旨在探討SARS-CoV-2感染的一般規(guī)律及影響其臨床治療的預(yù)后因素，以期為COVID-19 的防控提供科學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

選 取2020 年1 月20 日—3 月26 日 于 上 海 市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生臨床中心收治住院并確診為COVID-19 的本地患者327 例，其中男性166 例、女性161 例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①由上海市疾病預(yù)防控制中心確診為COVID-19。②年齡15 ～88 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)為發(fā)生死亡。最終，本研究共納入患者320 例（其中男性161 例、女性159 例，29 周歲及以下者37 例、30 ～39 周歲者84 例、40 ～49 周歲者44 例、50 ～59 周歲者59 例、60 周歲及以上者96 例）。

本研究已通過(guò)上海市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生臨床中心倫理委員會(huì)審批（審批號(hào)：YJ-2020-S015-01）。

1.2 臨床資料收集

收集患者的臨床資料，包括性別，年齡，吸煙史，慢性病史，流行病學(xué)史，入院前發(fā)病天數(shù)，是否有發(fā)熱、咳嗽、咳痰、疲勞感等臨床癥狀，住院天數(shù)，超敏C 反應(yīng)蛋白濃度升高天數(shù)（超敏天數(shù)），肺部CT 好轉(zhuǎn)天數(shù)（CT天數(shù)），核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)（咽拭子核酸檢測(cè)連續(xù)2 次呈陰性，且以第2 次轉(zhuǎn)陰時(shí)間為標(biāo)準(zhǔn)采集數(shù)據(jù)），實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以及影像學(xué)檢查結(jié)果等。

1.3 治療方法及出院標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》，將COVID-19 分為4 型，即輕型、普通型、重型和危重型[5]。同時(shí)，根據(jù)患者的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查指標(biāo)的結(jié)果，采取精細(xì)化的治療方式。針對(duì)輕型和普通型患者，主要行抗病毒、抗感染及支持治療等。針對(duì)重型患者，則在對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上，積極治療并發(fā)癥、基礎(chǔ)性疾病，并預(yù)防繼發(fā)感染，給予呼吸支持。針對(duì)危重型患者，在重型治療的基礎(chǔ)上，需進(jìn)行有創(chuàng)機(jī)械通氣、循環(huán)支持、連續(xù)性血液透析濾過(guò)等。

經(jīng)治療后，患者康復(fù)出院需同時(shí)滿足如下條件：①肺部滲出性病變明顯吸收。②臨床癥狀得到改善。③肛拭子（糞便）和咽拭子病毒核酸檢測(cè)連續(xù)2 次為陰性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以±s 表示。定性資料以頻數(shù)和百分比表示。從主要臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查指標(biāo)中選取數(shù)值變量和分類變量，利用R 語(yǔ)言的基本統(tǒng)計(jì)學(xué)公式篩選其中關(guān)于住院天數(shù)、超敏天數(shù)、CT 天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)的關(guān)聯(lián)因素，并采用Spearman 相關(guān)性分析及逐步多元線性回歸模型進(jìn)行研究。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在考慮最優(yōu)回歸模型時(shí)，P＜0.1 均在可考慮范圍，需根據(jù)實(shí)際情況取舍變量。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床特征和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)分析

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，320 例不同分型患者的臨床特征見表1，實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查指標(biāo)的數(shù)據(jù)分布見圖1。在所有入組的患者中，入院前平均發(fā)病天數(shù)為（5.80±4.35）d，303 例 （94.69%）無(wú)吸煙史，182 例（56.88%）有慢性病史，292 例 （91.25%）有湖北接觸史；在其臨床癥狀表現(xiàn)中，253 例 （79.06%）有發(fā)熱，149 例 （46.56%）有咳嗽，69 例（21.56%） 有咳痰，15 例（4.69%）有肌肉酸痛，49 例（15.31%）存在疲勞感，8 例（2.50%）出現(xiàn)腹瀉，4 例（1.25%）出現(xiàn)嘔吐，7 例（2.19%）出現(xiàn)惡心；其中，輕型患者20 例（6.25%），普通型患者267 例（83.44%），重型患者22 例（6.88%），危重型患者11 例（3.44%）。

表1 上海市本地不同分型的COVID-19 患者的臨床特征分析Tab 1 Analysis of the clinical characteristics of COVID-19 patients with different types in Shanghai

2.2 Spearman 相關(guān)性分析

采用Spearman 相關(guān)性分析對(duì)入組患者的住院天數(shù)、超敏天數(shù)、CT 天數(shù)及核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)進(jìn)行單因素分析，結(jié)果（表2）顯示年齡與超敏天數(shù)、CT 天數(shù)呈正相關(guān)（均P＜0.05），谷丙轉(zhuǎn)氨酶與超敏天數(shù)、CT 天數(shù)和核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)呈正相關(guān)（均P＜0.05），L-R 谷氨酸濃度與CT 天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)呈正相關(guān)（均P＜0.05），乳酸脫氫酶（LDH）濃度與超敏天數(shù)、CT 天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)和住院天數(shù)呈正相關(guān)（均P＜0.05），白蛋白濃度與超敏天數(shù)呈負(fù)相關(guān)（P=0.018），肌酐濃度與超敏天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)呈正相關(guān)（均P＜0.05），降鈣素原（PCT）濃度與超敏天數(shù)、CT 天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)和住院天數(shù)呈正相關(guān)（均P＜0.05），CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)與CT 天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05），白細(xì)胞介素2（IL-2）與超敏天數(shù)、CT 天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)和住院天數(shù)呈正相關(guān)（均P＜0.05），IL-6 濃度與超敏天數(shù)、CT 天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)和住院天數(shù)呈正相關(guān)（均P＜0.05），肌鈣蛋白濃度與CT 天數(shù)呈正相關(guān)（P=0.009），肌紅蛋白濃度與超敏天數(shù)、CT 天數(shù)和核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)呈正相關(guān)（均P＜0.05），呼吸頻率與超敏天數(shù)呈正相關(guān)（P=0.048）。

2.3 逐步多元線性回歸分析

本研究采用逐步多元線性回歸分析對(duì)入組患者的住院天數(shù)、超敏天數(shù)、CT 天數(shù)和核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)進(jìn)行研究，結(jié)果（表3 ～表6）發(fā)現(xiàn)：①分型、肌酐濃度與住院天數(shù)呈正相關(guān)（均P＜0.05），PCT 濃度、肌紅蛋白濃度與住院天數(shù)呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05）。②分型、肌酐濃度、年齡、發(fā)熱和IL-6 濃度與超敏天數(shù)呈正相關(guān)（均P＜0.05），PCT 濃度與超敏天數(shù)呈負(fù)相關(guān)（P=0.049）；且因考慮到模型R2，在最終模型中LDH 濃度、咳嗽及白細(xì)胞計(jì)數(shù)均被納入。③分型、IL-6 濃度、肌酐濃度和發(fā)熱與CT 天數(shù)呈正相關(guān)（均P＜0.05），肌紅蛋白濃度、PCT 濃度和疲勞感與CT 天數(shù)呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05）。④分型與核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)呈正相關(guān)（均P＜0.05），肌紅蛋白濃度與核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)呈負(fù)相關(guān)（P=0.008）；且因考慮到模型R2，在最終模型中肌酐濃度、IL-6 濃度及CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)均被納入。

圖1 COVID-19 患者的實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查指標(biāo)的數(shù)據(jù)分布Fig 1 Data distribution of laboratory and imaging examination indexes of patients with COVID-19

表2 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查指標(biāo)與住院天數(shù)、超敏天數(shù)、CT 天數(shù)及核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)的Spearman 相關(guān)性分析Tab 2 Results of Spearman correlation analysis of laboratory and imaging examination indexes and hospitalization days, allergic days, CT days and days required for nucleic acid turning negative

Continued Tab

表3 入組患者住院天數(shù)的逐步多元線性回歸分析Tab 3 Stepwise multiple linear regression analysis of hospitalization days of enrolled patients

表4 入組患者超敏天數(shù)的逐步多元線性回歸分析Tab 4 Stepwise multiple linear regression analysis of allergic days of enrolled patients

表5 入組患者CT 天數(shù)的逐步多元線性回歸分析Tab 5 Stepwise multiple linear regression analysis of CT days of enrolled patients

表6 入組患者核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)的逐步多元線性回歸分析Tab 6 Stepwise multiple linear regression analysis of days required for nucleic acid turning negative of enrolled patients

3 討論

截至2020 年 4 月18 日，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）更新的數(shù)據(jù)顯示，COVID-19 已蔓延至全球幾乎所有國(guó)家，累計(jì)確診病例2 160 207 例（其中中國(guó)逾80 000 例），造成146 088 人死亡[6]。在本研究中男性患者占比50.3%，與Tian 等[7]報(bào)道結(jié)果（即北京地區(qū)男性患者占比48.5%）相近；且在入組的320 例患者中，男性與女性的比例較為接近（即為1.01:1），與王英鑒等[8]報(bào)道較一致（即男女比例為1:1.06）。同時(shí)在本研究中，年齡最大的患者84 歲，最小15 歲；其中，30 ～39 周歲以及60周歲及以上患者人數(shù)較多；94.69%患者無(wú)吸煙史，91.25%患者有湖北省接觸史。

本研究中，以發(fā)熱為主訴的患者占比近80%，且有近50%患者出現(xiàn)咳嗽癥狀。同時(shí)，在入院時(shí)患者的臨床癥狀中，腹瀉（2.50%）、惡心（2.19%）、 嘔吐（1.25%）的發(fā)生率較低，且無(wú)嗅覺和味覺障礙。而意大利Vaira 等[9]報(bào)道，嗅覺和味覺的改變可能是COVID-19 常見的臨床特征。由此推測(cè)，在嗅覺和味覺障礙方面，不同地區(qū)患者間可能存在一定的差異。

目前，核酸檢測(cè)是確診COVID-19 的一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)，其也是患者能否出院的重要依據(jù)。該檢測(cè)的目的是判斷患者體內(nèi)有無(wú)SARS-CoV-2 感染，而核酸轉(zhuǎn)陰即意味著患者體內(nèi)的病毒基本被清除。本研究發(fā)現(xiàn)，CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)和核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)呈負(fù)相關(guān)，推測(cè)CD4+細(xì)胞可能受到SARS-CoV-2的攻擊。這可能是因?yàn)镃D4+細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)中的一種重要免疫細(xì)胞，主要由輔助性T 細(xì)胞（helper T cell，Th cell，Th 細(xì)胞）表達(dá)，參與Th 細(xì)胞的T 細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）識(shí)別抗原過(guò)程。核酸轉(zhuǎn)陰的另一個(gè)相關(guān)因素是IL-6 濃度，其濃度越高則核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)也會(huì)增加，這可能是因?yàn)镮L-6 濃度升高提示被檢者體內(nèi)可能存在較嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。因此，臨床上除抗感染治療外，需加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)、提供支持治療，以盡可能地提高患者機(jī)體免疫力。

在本研究中，患者入院前平均發(fā)病天數(shù)為5.80 d，其中重型和危重型患者超過(guò)8 d；且研究結(jié)果顯示，LDH 濃度與住院天數(shù)呈正相關(guān)。究其原因，可能是由于住院時(shí)間較長(zhǎng)的患者用藥較多，而藥物的不良反應(yīng)可加重肝損傷，從而導(dǎo)致其LDH 濃度進(jìn)一步升高。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)，PCT 濃度與住院天數(shù)呈負(fù)相關(guān)，可能因?yàn)榛颊邽椴《靖腥?，從而使其血清中PCT 濃度維持在較低水平[10]。

此外，影像學(xué)檢查是判斷COVID-19 的診斷分型和監(jiān)測(cè)疾病發(fā)展的另一種重要手段。對(duì)于該疾病而言，CT 掃描不僅是一種診斷方法，還是臨床治療過(guò)程中的一個(gè)極為重要的觀察指標(biāo)。通過(guò)該方法獲得的肺部影像可以判斷COVID-19 病變的嚴(yán)重程度及是否好轉(zhuǎn)?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案（試行第七版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)指出輕型患者影像學(xué)上未見肺炎，但也需行2 ～3 次CT 檢查，該檢查既可以監(jiān)測(cè)輕型患者疾病有無(wú)進(jìn)展，也是能否出院的一項(xiàng)指征。普通型、重型、危重型的患者肺部CT 均出現(xiàn)不同程度的COVID-19 感染病灶。Yang 等[11]針對(duì)胸部CT 檢出的456 個(gè)病灶進(jìn)行統(tǒng)計(jì)研究，結(jié)果顯示純磨玻璃影占比27.8%、磨玻璃影伴實(shí)變占比62.72%、鋪路石征占比4.82%，且病變主要位于肺外周和背側(cè)。本研究發(fā)現(xiàn)，疾病分型、IL-2 濃度、IL-6 濃度、肌酐濃度、發(fā)熱與CT 天數(shù)均呈現(xiàn)正相關(guān)；而肌紅蛋白濃度、PCT 濃度、疲勞感與CT 天數(shù)均呈負(fù)相關(guān)；其中，IL-2 和IL-6 也是臨床上觀察的2 個(gè)重要指征。Zhao 等[12]認(rèn)為ILs 對(duì)JAK-STAT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（Janus kinase-signal transducer and activators of transcription pathway）的異常激活對(duì)于持續(xù)性炎癥的發(fā)生至關(guān)重要。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)同一患者的核酸轉(zhuǎn)陰多發(fā)生在CT 好轉(zhuǎn)之前；繼而說(shuō)明，患者體內(nèi)的病毒被殺滅后，肺部炎癥才能逐漸好轉(zhuǎn)。

SARS-CoV-2 是與SARS 病毒高度相似的一種病毒。羅會(huì)明等[13]有關(guān)SARS 的研究發(fā)現(xiàn)，其流行暴發(fā)時(shí)間主要集中于冬春季節(jié)，其中糖尿病、心臟病是SARS 患者死亡的重要危險(xiǎn)因素，但目前尚無(wú)確切證據(jù)表明糖尿病和高血壓是SARS -CoV-2 感染患者發(fā)生死亡的危險(xiǎn)因素。世界衛(wèi)生組織報(bào)道，患有哮喘、糖尿病、心臟病等基礎(chǔ)性疾病的人群以及老年人感染病毒的風(fēng)險(xiǎn)可能較高[14]。在本研究入組的320 例患者中，182 例患者合并有慢性疾病，且在輕型、普通型、重型及危重型患者中占比較為相近；慢性疾病在各型COVID-19 患者中普遍存在，可能會(huì)給重型和危重型的患者救治帶來(lái)一定的困難，但慢性疾病可能不是導(dǎo)致重型和危重性的直接原因。

綜上所述，上海本地COVID-19 患者的主要臨床癥狀為發(fā)熱、咳嗽，大多伴有湖北接觸史；分型與住院天數(shù)、超敏天數(shù)、CT 天數(shù)及核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)均呈正相關(guān)，IL-6 濃度與超敏天數(shù)、CT 天數(shù)及核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)呈正相關(guān)，CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)與核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)呈負(fù)相關(guān)，PCT 濃度與住院天數(shù)、超敏天數(shù)及CT 天數(shù)均呈負(fù)相關(guān)。

參·考·文·獻(xiàn)

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