張鴻秋,朱虹霞
作者單位:阜陽(yáng)市人民醫(yī)院,a城南門(mén)診,b中心功能室,安徽 阜陽(yáng)236003
糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是導(dǎo)致糖尿病足的危險(xiǎn)因素也是糖尿病病人致殘的主要因素[1]。DPN的發(fā)病與糖尿病病程關(guān)系密切,隨著病程的延長(zhǎng),發(fā)病率同步上升[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,DPN歸屬于“筋痹”“血痹”“痿證”“脈痹”等范疇[3]。當(dāng)前,DPN的臨床治療尚無(wú)令人滿意的效果。血塞通膠囊與α-硫辛酸分別具有治療DPN的作用,然而二者聯(lián)合用藥治療DPN氣虛血瘀證候病人臨床療效與安全性尚未報(bào)道。本研究通過(guò)觀察血塞通膠囊與α-硫辛酸注射液聯(lián)合治療氣虛血瘀證DPN病人臨床療效與安全性以及對(duì)病人血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的影響,為臨床治療提供思路。
1.1 一般資料 病人選自2016年10月至2018年10月在阜陽(yáng)市人民醫(yī)院中醫(yī)科、內(nèi)分泌科門(mén)診及住院進(jìn)行治療的2型DPN病人80例,按就診順序?qū)⑺惺茉噷?duì)象采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組,各40例。對(duì)照組,男19例,女21例,年齡(53.90±4.70)歲,病程(10.90±2.60),HbA1C(6.95±0.89)%;治療組,男21例,女19例,年齡(55.40±4.40)歲,病程(10.30±2.30),HbA1C(7.11±0.81)%,兩組性別比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.021,P=0.962);兩組年齡、病程、HbA1C比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.084、0.038、0.046,P=0.494、0.823、0.758)。兩組基線資料具有可比性。本項(xiàng)研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求,病人或近親屬對(duì)研究方案簽署知情同意書(shū)。
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]:①根據(jù)1999年WHO 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),明確2型糖尿病患病史;②因2型糖尿病所致的周圍神經(jīng)病變;③相關(guān)臨床癥狀和體征表現(xiàn)與DPN相一致;④有癥狀(肢體麻木、疼痛、感覺(jué)異常表現(xiàn)等)病人,壓力覺(jué)、震動(dòng)覺(jué)、針刺痛覺(jué)、溫度覺(jué)、踝反射5項(xiàng)檢查中有任何1項(xiàng)異常表現(xiàn);沒(méi)有癥狀病人,5項(xiàng)檢查中任何2項(xiàng)異常表現(xiàn),均診斷DPN;⑤神經(jīng)肌電圖檢查顯示雙下肢感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。
1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]:①符合DPN診斷標(biāo)準(zhǔn);②氣虛血瘀證。主癥:四肢麻木有蟻行感、疼痛感,多為刺痛,下肢多見(jiàn),夜間明顯,神疲倦怠乏力,氣短懶言,動(dòng)則汗出;次癥:口干多飲,小便頻數(shù),腹瀉或便秘,舌質(zhì)淡暗,或有瘀點(diǎn),苔薄白,脈細(xì)澀。上述主癥加次癥具備2項(xiàng),參照舌脈即可確診。
1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)與中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);②年齡范圍為30~70歲;③糖化血紅蛋白≤8.5%;④簽署知情同意書(shū)。
1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①引發(fā)周圍神經(jīng)病變發(fā)生的其他類型疾病病人;②1型糖尿病等特殊類型糖尿病病人;③合并有嚴(yán)重的心腦血管疾病、藥物性周圍神經(jīng)炎、凝血功能障礙、出血性疾病、骨質(zhì)增生等其他嚴(yán)重疾病以及嚴(yán)重心、肝、腎功能不全病人;④肢體皮膚有破潰、水腫、足背動(dòng)脈搏動(dòng)明顯減弱或消失病人;⑤嚴(yán)重的糖尿病急慢性并發(fā)癥病人;⑥過(guò)敏體質(zhì)、精神病及認(rèn)知障礙病人;⑦妊娠或哺乳期婦女;⑧有吸毒或酗酒史病人。
1.6 臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]:“顯效”表現(xiàn)為四肢疼痛或麻木得到顯著緩解,深感覺(jué)、淺感覺(jué)基本可以達(dá)到正常水平,MCV和SCV比治療前增長(zhǎng)超過(guò)5 m/s或恢復(fù)正常水平;“有效”表現(xiàn)為四肢疼痛和麻木均有所減輕,深感覺(jué)、淺感覺(jué)比治療前敏感,MCV和SCV比治療前增長(zhǎng)小于5 m/s;“效差”即四肢疼痛和麻木稍有減輕但不明顯,深感覺(jué)、淺感覺(jué)及神經(jīng)肌電圖較治療前均無(wú)明顯改善;“無(wú)效”即四肢疼痛和麻木較治療前無(wú)變化,深感覺(jué)、淺感覺(jué)及神經(jīng)肌電圖較治療前均無(wú)任何改變。
總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。
1.7 治療方法 兩組病人均給予運(yùn)動(dòng)量、控制飲食等一般生活方式干預(yù)及西藥降糖治療??刂瓶崭寡牵‵PG)<7.0 mmol/L,餐后2 h血糖<10 mmol/L,糖化血紅蛋白≤7.5%。若同時(shí)患有高血壓的病人予以降壓藥將血壓控制在140/90~110/60 mmHg。對(duì)照組:給予靜脈滴注α-硫辛酸注射液600 mg+生理鹽水250 mL,1次/天,共12周。治療組:予以靜脈α-硫辛酸注射液600 mg(奧力寶,德國(guó)史達(dá)德大藥廠,生產(chǎn)批號(hào)62703)+生理鹽水250 mL滴注,1次/天,同時(shí)服用血塞通膠囊(云南維和藥業(yè)股份有限公司,生產(chǎn)批號(hào)120474)0.1 g,3次/天,共12周。兩組均不再使用其他治療DPN的藥物。
1.8 觀察指標(biāo)
1.8.1 神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定 兩組病人治療前后,采用神經(jīng)電檢診儀(上海海神醫(yī)療電子儀器有限公司,型號(hào)規(guī)格:NDI-200P+),檢測(cè)主側(cè)正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的MCV與SCV[7]。
1.8.2 多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)(TCSS)評(píng)分[8]兩組病人治療前后,進(jìn)行多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分,包括神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射與感覺(jué)功能三個(gè)維度,總分為19分,評(píng)分等級(jí)分為:無(wú)癥狀(0~5分),輕度(6~8分),中度(9~11分),重度(12~19分)。
1.8.3 中醫(yī)證候評(píng)分[5]參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》制定癥狀分級(jí)量化表。主要指標(biāo)為:肢體麻木、刺痛、倦怠乏力、氣短懶言、動(dòng)則多汗、肌膚甲錯(cuò);次癥指標(biāo):口干多飲,小便頻數(shù),腹瀉或便秘;舌質(zhì)淡暗或有瘀點(diǎn),舌苔薄白,脈細(xì)澀。進(jìn)行癥狀分級(jí)量化:正常:計(jì)0分、輕度:計(jì)2分、中度:計(jì)4分、重度:計(jì)6分。
1.8.4 血清TNF-α、IL-1β水平檢測(cè) 兩組病人于治療前、治療6周、12周,分別在清晨空腹條件下,抽取3 mL肘靜脈血。利用ELISA法檢測(cè)血清TNF-α、IL-1β水平。
1.8.5 安全性指標(biāo)觀察 兩組病人治療前后,檢測(cè)血、尿、大便常規(guī)及心電圖,進(jìn)行用藥期間不良反應(yīng)等安全性觀察。
1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 14.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用表示,計(jì)數(shù)資料采取χ2檢驗(yàn),組間比較采用方差分析,治療前后比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 兩組治療后臨床療效比較 治療組總有效率87.5%,對(duì)照組總有效率67.5%。治療組的療效相比于對(duì)照組改善明顯(P<0.05),見(jiàn)表1。
2.2 兩組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較 兩組治療前神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,治療組和對(duì)照組的MCV和SVC均比治療前有所提高(P<0.05),并且治療組的傳導(dǎo)速度提高更明顯(P<0.05),見(jiàn)表2。
表1 糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)80例臨床療效比較/例(%)
表2 糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)80例治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較/(m/s,)
表2 糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)80例治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較/(m/s,)
注:MCV為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度,SCV為感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度
images/BZ_186_241_1001_1191_1119.png對(duì)照組治療前治療后t值P值治療組治療前治療后t值P值兩組比較t值,P值治療前治療后 40 41.1±2.2 43.9±2.8 2.734 0.046 36.8±2.6 40.1±2.9 4.353 0.035 36.8±2.7 38.6±2.2 3.757 0.044 28.6±2.6 31.8±2.8 2.344 0.048 40 41.5±3.1 46.9±3.5 4.342 0.033 37.1±2.2 43.8±2.5 4.415 0.031 34.3±2.4 42.2±2.6 6.276 0.027 29.1±2.1 34.5±2.3 5.131 0.014 0.038,0.578 7.375,0.034 0.078,0.734 8.367,0.025 0.046,0.532 6.865,0.036 0.054,0.867 10.436,0.021
2.3 兩組病人治療前后TCSS評(píng)分和中醫(yī)證候評(píng)分比較 比較治療前兩組TCSS評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分,均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。
表3 糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)80例治療前后TCSS評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分比較/(分,)
表3 糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)80例治療前后TCSS評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分比較/(分,)
注:TCSS為多倫多臨床評(píng)分
images/BZ_186_238_2277_1192_2336.png對(duì)照組治療前治療后t值P值治療組治療前治療后t值P值兩組比較t值,P值治療前治療后40 10.2±3.1 8.6±2.9 5.975 0.013 13.6±2.6 9.4±3.1 6.574 0.004 40 10.1±2.9 7.2±3.0 10.537 0.000 13.7±2.8 7.5±2.4 12.342 0.000 0.035,0.872 7.315,0.044 0.075,0.686 4.462,0.042
2.4 治療前后兩組病人血清TNF?α、IL?1β變化情況的比較 治療前,兩組病人的血清TNF-α、IL-1β水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組病人隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),血清中的TNF-α、IL-1β水平逐漸降低(P<0.05),且治療組TNF-α、IL-1β水平均低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表4。
表4 糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)80例治療前后血清TNF-α、IL-1β變化情況的比較(,mg/L)
表4 糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)80例治療前后血清TNF-α、IL-1β變化情況的比較(,mg/L)
注:TNF-α為血清腫瘤壞死因子-α、1L-1β為白細(xì)胞介素-1β
images/BZ_186_1286_745_2240_805.png對(duì)照組治療前6周12周與治療前比較t值,P值6周12周治療組治療前6周12周與治療前比較t值,P值6周12周兩組比較t值,P值治療前6周12周40 38.9±6.1 32.6±4.5 28.5±3.4 28.6±3.4 23.9±2.0 16.6±1.9 8.153,0.023 3.172,0.017 4.542,0.004 6.135,0.000 40 37.6±5.3 28.2±2.7 19.8±3.2 27.3±3.1 18.5±2.1 11.3±2.0 7.853,0.000 9.764,0.000 7.474,0.000 8.573,0.000 0.245,0.759 3.634,0.042 4.361,0.000 0.464,0.652 3.576,0.023 2.495,0.000
2.5 不良反應(yīng) 在治療過(guò)程中,治療組和對(duì)照組均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)和副作用。在治療結(jié)束時(shí),兩組病人均復(fù)查肝功能和腎功能,兩組病人均未見(jiàn)異常。
典型的DPN是一種慢性對(duì)稱、病程依賴、多發(fā)性的神經(jīng)病,主要臨床癥狀為四肢遠(yuǎn)端感覺(jué)障礙與運(yùn)動(dòng)障礙,表現(xiàn)為四體麻木、疼痛、灼熱等異常感覺(jué),腱反射減退消失、肌肉無(wú)力和萎縮等[4,6]。DPN中醫(yī)病機(jī)主要為本虛標(biāo)實(shí),以氣虛、陰虛、陽(yáng)虛為本,以瘀血、痰濁阻絡(luò)為標(biāo),血瘀以其不同程度貫穿于整個(gè)病程的始終[9]。DPN主要證型為氣虛血瘀證、陰虛血瘀證、陽(yáng)虛寒凝證、濕熱阻絡(luò)證、肝腎虧虛證、痰瘀阻絡(luò)證[6],中醫(yī)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),證型分布上為氣虛血瘀證>陰虛血瘀證>痰瘀阻絡(luò)證>肝腎虧虛證,與年齡、病程有內(nèi)在聯(lián)系,與性別無(wú)相關(guān)性[10-11]。
針對(duì)DPN的臨床上尚無(wú)令人滿意的治療方法與療效,早期診斷加以控制可延緩病情發(fā)展。DPN主要治療方法是控制高血糖與代謝綜合征基礎(chǔ)上抑制醛糖還原酶活性、抗氧化應(yīng)激、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)因治療以及干預(yù)伴發(fā)癥狀的對(duì)癥治療。中醫(yī)防治DPN注重辨證論治。α-硫辛酸是一種作用很強(qiáng)的代謝抗氧化物,針對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥具有積極的防治作用[12]。既往研究顯示α-硫辛酸治療DPN臨床療效良好且安全性高,能有效改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能[13]。血塞通膠囊的主要成分是三七總皂苷,具有活血化瘀、通脈活絡(luò)功效,在改善能量代謝障礙、清除自由基、抗氧化耐缺氧、抗炎、提高免疫力、抗纖維化、抗衰老、消炎鎮(zhèn)痛等方面具有顯著作用[14-15]。血塞通治療DPN已有相關(guān)報(bào)道,且具有較好療效[16-17]?!皻馓撋尽币l(fā)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能,加強(qiáng)免疫防御,形成微炎癥狀態(tài)[18],加劇DPN發(fā)生發(fā)展。α-硫辛酸具有很強(qiáng)的抗炎抗氧化作用,改善機(jī)體炎癥狀態(tài),改善糖尿病血管并發(fā)癥的損害,增強(qiáng)正氣,而血塞通膠囊活血化瘀,氣隨血行,二藥合用對(duì)氣虛癥狀具有改善作用。本研究結(jié)果顯示血塞通膠囊聯(lián)合α-硫辛酸能明顯改善DPN病人的肢體麻木、疼痛、感覺(jué)異常的周圍神經(jīng)癥狀,同時(shí)改善病人倦怠乏力、氣短懶言、動(dòng)則多汗等氣虛血瘀癥狀,提高病人的神經(jīng)傳導(dǎo)功能。糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生與炎癥反應(yīng)有著密切的聯(lián)系。針對(duì)炎癥反應(yīng)的治療手段能延緩糖尿病的進(jìn)程,其治療效果逐漸被得到確認(rèn)[19-20]。炎性因子介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)參與糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn),DPN病人體內(nèi)血清TNF-α、IL-1與IL-6顯著升高[21]。硫辛酸能直接或間接的抑制慢性炎癥反應(yīng)已被廣泛報(bào)道和證實(shí)[22-23]。本研究表明,血塞通膠囊聯(lián)合α-硫辛酸能降低血清中的TNF-α、IL-1β水平,且聯(lián)合用藥比單獨(dú)給藥α-硫辛酸病人血清炎性因子水平更低。
綜上所述,血塞通膠囊聯(lián)合α-硫辛酸治療氣虛血瘀證DPN病人療效確切、安全性較好,且能降低病人血清TNF-α、IL-1β的表達(dá)。血塞通膠囊聯(lián)合α-硫辛酸在改善DPN炎癥反應(yīng)需進(jìn)一步其具體機(jī)制。
利益沖突 作者聲明不存在利益沖突
志謝 安徽中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生李萌在樣本處理與檢測(cè)中的幫助