帕金森病20例的錯(cuò)誤記憶評(píng)估

謝丹丹，袁良津

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 安慶246003

帕金森?。≒D）是一種進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以多巴胺遞質(zhì)缺乏為主要特征[1]。PD發(fā)病機(jī)制仍尚不明確，蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊聚集、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、ATP耗竭等都可能是引起其發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制[2]。PD的臨床表現(xiàn)主要為靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)障礙和步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)癥狀。目前非運(yùn)動(dòng)癥狀因?yàn)橐矔?huì)引起PD進(jìn)展而日益成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)，其主要包括認(rèn)知障礙、抑郁、睡眠障礙、消化系統(tǒng)癥狀等[1-3]。眾多研究提示PD病人認(rèn)知功能損害涉及執(zhí)行功能、注意、記憶以及社會(huì)認(rèn)知等多個(gè)領(lǐng)域[4-7]。記憶障礙是判斷PD病人向癡呆發(fā)展的重要預(yù)測(cè)因素，PD病人正確記憶損害主要表現(xiàn)為自由回憶受損，而學(xué)習(xí)再認(rèn)相對(duì)保留，同時(shí)發(fā)現(xiàn)伴隨著對(duì)非學(xué)習(xí)項(xiàng)目的錯(cuò)誤記憶的增加[8]。目前關(guān)于PD病人錯(cuò)誤記憶探索仍相對(duì)較少，本研究希望能通過(guò)集中聯(lián)想研究（Deese-Roediger-Mcdermott，DRM）范式[9]了解PD病人錯(cuò)誤記憶改變的特點(diǎn)及產(chǎn)生的可能機(jī)制，從而為其早期認(rèn)知功能障礙的發(fā)現(xiàn)提供有效認(rèn)知檢測(cè)手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 帕金森組 選擇2016年10月至2019年10月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房住院的帕金森病病人，共20例，男10例，女10例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合2016版中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；②改良Hoehn.Yahr分級(jí)1～3期的PD病人，采用UPDRSⅢ評(píng)定PD的運(yùn)動(dòng)障礙，未接受任何帕金森病藥物治療；③24項(xiàng)漢密頓抑郁量表＜7分，無(wú)嚴(yán)重的全身基礎(chǔ)疾病，無(wú)物質(zhì)濫用及其他精神障礙和影響認(rèn)知功能的腦器質(zhì)性疾病。

1.1.2 對(duì)照組 與帕金森組在年齡、性別、教育程度等資料相匹配的健康人20例，男10例，女10例，排除物質(zhì)濫用、精神心理疾病及其他病因?qū)е碌恼J(rèn)知功能減退。

所有人員在年齡、性別、受教育程度、抽煙飲酒史、家庭環(huán)境、既往工作情況等人口學(xué)資料上相匹配，并且被告此次測(cè)試的目的、要求及意義等，參與者或其近親屬均簽署知情同意書(shū)，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 研究方法

1.2.1 認(rèn)知功能背景測(cè)試 所有人員測(cè)試前均需總體評(píng)估其認(rèn)知功能，包括簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（Mini-Mental State Examination，MMSE）[11]、詞匯流暢性測(cè)試（Verbal Fluency Test，VFT）[12]、數(shù)字廣度（Digit Span，DS）[13]、哈密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）[14]、哈密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）[15]。

1.2.2 DRM范式[9]方法：分3個(gè)階段進(jìn)行。（1）學(xué)習(xí)階段：本測(cè)試中選用了DRM范式列表中產(chǎn)生錯(cuò)誤記憶頻率最高的六組15詞詞表（分別為椅子、山脈、針、粗糙、睡覺(jué)、甜的）做為學(xué)習(xí)階段的學(xué)習(xí)項(xiàng)目，每組都與一個(gè)關(guān)鍵誘餌產(chǎn)生聯(lián)想，呈現(xiàn)方式為分組呈現(xiàn)；再進(jìn)行10分鐘的延遲任務(wù)。（2）再認(rèn)階段：再認(rèn)項(xiàng)目（40個(gè)）包括6個(gè)關(guān)鍵誘餌、16個(gè)無(wú)關(guān)項(xiàng)目、每組隨機(jī)選取的3個(gè)學(xué)習(xí)項(xiàng)目（一共18個(gè)）；記錄：學(xué)習(xí)項(xiàng)目正確再認(rèn)、關(guān)鍵誘餌錯(cuò)誤再認(rèn)、無(wú)關(guān)項(xiàng)目錯(cuò)誤再認(rèn)。為便于比較，將每組成績(jī)分別與對(duì)應(yīng)再認(rèn)項(xiàng)目總數(shù)作百分比表示。

1.2.3 知道感判斷（Feeling-Of-Knowing，F(xiàn)OK）范式[16]方法：采用FOK詞匯聯(lián)想測(cè)試方法，主要分為回憶、判斷、再認(rèn)三個(gè)階段，選用40個(gè)高頻詞配對(duì)成20組高頻詞對(duì)，均由線索詞-目標(biāo)詞組成，如“燈泡－開(kāi)關(guān)”。依次分為三個(gè)階段：（1）學(xué)習(xí)階段：首先電腦屏幕上依次呈現(xiàn)20組高頻詞對(duì)，每5秒1對(duì)。測(cè)試前告知參加測(cè)試人員在未來(lái)的測(cè)試中將會(huì)依據(jù)線索詞來(lái)回憶對(duì)應(yīng)目標(biāo)詞，所有詞對(duì)學(xué)習(xí)完成后間隔20 min再進(jìn)行回憶測(cè)試。（2）回憶與判斷階段：逐個(gè)呈現(xiàn)線索詞（5 s），先讓其自由回憶對(duì)應(yīng)目標(biāo)詞，然后無(wú)論回憶是否正確均進(jìn)行知道感判斷（讓參加測(cè)試人員回答“如果讓你在5個(gè)含有對(duì)應(yīng)目標(biāo)詞的選項(xiàng)中，你選出正確目標(biāo)詞的可能性的大小，15 s），分為四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：①完全不能，②有點(diǎn)可能，③基本可能，④完全可以，①②記為錯(cuò)誤判斷，③④記為正確判斷。（3）再認(rèn)階段：讓參加測(cè)試人員從含有正確目標(biāo)詞的5個(gè)選項(xiàng)中再認(rèn)出目標(biāo)詞，為5 s，記正確再認(rèn)、錯(cuò)誤再認(rèn)。最終記錄：①正確判斷正確再認(rèn)，②正確判斷錯(cuò)誤再認(rèn)，③錯(cuò)誤判斷正確再認(rèn)，④錯(cuò)誤判斷錯(cuò)誤再認(rèn)。因每個(gè)被試能正確回憶出的目標(biāo)詞數(shù)導(dǎo)致最終需再認(rèn)項(xiàng)目數(shù)不同，為便于被試之間比較，將所有數(shù)值分別與對(duì)應(yīng)需再認(rèn)項(xiàng)目數(shù)作百分比表示。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件包。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量數(shù)據(jù)經(jīng)Shapiro-Wilk檢驗(yàn)正態(tài)性分布，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（上下四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。相關(guān)性采用Spearman等級(jí)相關(guān)性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 帕金森病人與健康人各20例的基本資料比較

2 結(jié)果

2.1 帕金森組與對(duì)照組基本資料比較 帕金森組與對(duì)照組在性別、年齡、教育程度、MMSE、DS、VFT上的均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

2.2 兩組詞匯誘發(fā)的錯(cuò)誤記憶結(jié)果比較 與對(duì)照組比較，帕金森組關(guān)鍵誘餌錯(cuò)誤再認(rèn)率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而帕金森組與對(duì)照組在學(xué)習(xí)項(xiàng)目的正確再認(rèn)率及無(wú)關(guān)項(xiàng)目的錯(cuò)誤再認(rèn)率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 帕金森病人與健康人各20例詞匯誘發(fā)的錯(cuò)誤記憶結(jié)果比較/M（P25，P75）

2.3 兩組FOK的結(jié)果比較 帕金森組與對(duì)照組相比較，在正確判斷正確再認(rèn)率、正確判斷錯(cuò)誤再認(rèn)率（高估）上的均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而在錯(cuò)誤判斷錯(cuò)誤再認(rèn)率（低估）、錯(cuò)誤判斷錯(cuò)誤再認(rèn)率上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 帕金森病人與健康人各20例知道感判斷（FOK）的結(jié)果比較/

表3 帕金森病人與健康人各20例知道感判斷（FOK）的結(jié)果比較/

組別對(duì)照組帕金森組t值P值例數(shù) 2 0 20正確判斷正確再認(rèn)率0.353±0.100 0.273±0.081-2.745 0.009正確判斷錯(cuò)誤再認(rèn)率0.144±0.054 0.209±0.050 3.917 0.000錯(cuò)誤判斷正確再認(rèn)率0.229±0.080 0.268±0.088 1.474 0.149錯(cuò)誤判斷錯(cuò)誤再認(rèn)率0.273±0.080 0.248±0.069-1.061 0.295

2.4 錯(cuò)誤記憶與FOK（高估）的相關(guān)分析 帕金森組關(guān)鍵誘餌錯(cuò)誤再認(rèn)率和FOK（高估）呈正相關(guān)（r＝0.790，P＝0.000）（見(jiàn)圖1），而無(wú)關(guān)項(xiàng)目的錯(cuò)誤再認(rèn)率和FOK（高估）呈不相關(guān)（r＝0.372，P＝0.107）；對(duì)照組關(guān)鍵誘餌錯(cuò)誤再認(rèn)率和無(wú)關(guān)項(xiàng)目的錯(cuò)誤再認(rèn)率均和FOK（高估）呈不相關(guān)（r＝-0.007，P＝0.977；r＝0.219，P＝0.354）。

圖1 帕金森組關(guān)鍵誘餌錯(cuò)誤再認(rèn)率與FOK（知道感判斷）（高估）的相關(guān)性分析

3 討論

認(rèn)知障礙在帕金森的早期即可發(fā)現(xiàn)，高達(dá)80%的病人在8年后可發(fā)展為癡呆[8]，Toma、Mihancea[3]也發(fā)現(xiàn)，約36%的PD病人在臨床表現(xiàn)和診斷后3.5年有認(rèn)知功能障礙，同一隊(duì)列中10%的病人發(fā)生了癡呆，PD病人的患癡呆的概率比同齡對(duì)照組高5～6倍，PD的癡呆通常出現(xiàn)在疾病的晚期，但認(rèn)知障礙從早期起就存在，這提示認(rèn)知障礙可能是癡呆發(fā)展的一個(gè)預(yù)測(cè)因素[17]。認(rèn)知功能包括記憶、注意、視空間能力、執(zhí)行功能、計(jì)算和情緒等多個(gè)方面，既往研究發(fā)現(xiàn)PD病人的執(zhí)行功能、正確記憶、注意、情緒記憶、記憶監(jiān)測(cè)等功能均是減退的[4-7]，但關(guān)于其錯(cuò)誤記憶的改變特點(diǎn)仍尚不明確。本研究采用了經(jīng)典的DRM范式來(lái)了解PD病人錯(cuò)誤記憶的改變特點(diǎn)及初步探討其錯(cuò)誤記憶產(chǎn)生的可能機(jī)制。

首先本研究結(jié)果顯示PD組在DRM范式中正確再認(rèn)成績(jī)與HC組相比未見(jiàn)明顯差異，這與PD病人早期主要表現(xiàn)為自由回憶受損，而記憶的再認(rèn)能力相對(duì)保留可能有關(guān)[8]。其次PD組關(guān)鍵誘餌的錯(cuò)誤記憶明顯高于HC組，同時(shí)也證實(shí)了PD組FOK的正確判斷錯(cuò)誤再認(rèn)（高估）高于HC組，提示PD病人記憶監(jiān)測(cè)的異常，主要表現(xiàn)為對(duì)自身再認(rèn)能力的高估，這與以往研究結(jié)果一致[6]。FOK主要是指基于判斷時(shí)所呈現(xiàn)的信息對(duì)未回憶出目標(biāo)作出預(yù)見(jiàn)性判斷，可以反映記憶提取階段記憶監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)確性[18]。最后為了進(jìn)一步探索PD病人錯(cuò)誤記憶產(chǎn)生的機(jī)制，我們將錯(cuò)誤記憶和FOK的高估進(jìn)行了相關(guān)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD組的關(guān)鍵誘餌的錯(cuò)誤記憶發(fā)生率與FOK正確判斷錯(cuò)誤再認(rèn)率（高估）呈正相關(guān)，而在HC組中表現(xiàn)為不相關(guān)，這提示PD病人錯(cuò)誤記憶的增加可能與其記憶監(jiān)測(cè)異常有關(guān)。

目前關(guān)于錯(cuò)誤記憶產(chǎn)生的理論解釋常用的是雙過(guò)程激活監(jiān)測(cè)，指的是學(xué)習(xí)項(xiàng)目在不同程度上激活了與關(guān)鍵誘餌有關(guān)的語(yǔ)義和詞匯網(wǎng)絡(luò)，而對(duì)激活來(lái)源準(zhǔn)確性監(jiān)測(cè)的失敗會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤記憶的產(chǎn)生[19]。以往的研究提示錯(cuò)誤記憶的增加是由于顳葉內(nèi)側(cè)和前額葉的變化引起的，并包含了與之相對(duì)應(yīng)的記憶和執(zhí)行功能的損傷；頂葉區(qū)域的破壞也可能導(dǎo)致注意力缺失而引起錯(cuò)誤記憶的增加[20]。記憶監(jiān)測(cè)中的FOK，指的是對(duì)未來(lái)記憶的一種預(yù)見(jiàn)性判斷，既往的研究顯示PD對(duì)本身的記憶的再認(rèn)能力表現(xiàn)出現(xiàn)一種高估的狀態(tài)，這可能與其額葉功能的異常有關(guān)[6]。神經(jīng)影像學(xué)研究證實(shí)了顳葉與額葉的完整性對(duì)準(zhǔn)確的記憶編碼和提取有著至關(guān)重要作用[20]。而前額葉腹內(nèi)側(cè)面和島葉均被認(rèn)為與記憶監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)確性有關(guān)[18]。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤記憶和FOK都被認(rèn)為可能與無(wú)關(guān)信息的過(guò)多增加有關(guān)[21-22]。這些研究結(jié)果提示錯(cuò)誤記憶和記憶監(jiān)測(cè)之間可能存在著共同認(rèn)知加工機(jī)制。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)PD病人關(guān)鍵誘餌的錯(cuò)誤記憶是增加的，同時(shí)伴隨了FOK的高估，提示其記憶監(jiān)測(cè)的異?？赡苁菍?dǎo)致其錯(cuò)誤記憶上升的重要因素。這進(jìn)一步說(shuō)明了PD病人錯(cuò)誤記憶和記憶監(jiān)測(cè)的異?？赡軗碛泄餐纳窠?jīng)解剖基礎(chǔ)及神經(jīng)心理學(xué)機(jī)制。目前關(guān)于對(duì)PD患運(yùn)動(dòng)癥狀的評(píng)估及治療已經(jīng)比較成熟，而關(guān)于非運(yùn)動(dòng)的診治目前也逐步成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。通過(guò)對(duì)PD病人錯(cuò)誤記憶改變的特點(diǎn)和機(jī)制的了解，可以為其早期認(rèn)知功能障礙提供及時(shí)診斷、干預(yù)治療以延緩甚至逆轉(zhuǎn)其進(jìn)展為帕金森癡呆。本研究仍存不足及局限性，首先樣本量比較小，今后仍需擴(kuò)大樣本量從而增加結(jié)果的可靠性；其次為研究手段比較單一，未來(lái)的研究中可增加功能磁共振及ERPs等檢測(cè)手段；最后可長(zhǎng)期追蹤隨訪研究，能更進(jìn)一步了解隨病程延長(zhǎng)而導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙的特點(diǎn)。