肝豆狀核變性中醫(yī)證型與統(tǒng)一Wilson病評定量表相關性分析

張娟，王云寶，謝道俊，鮑遠程，韓輝，董婷，周磊，黃曉峰，陳宏，馬瑩

作者單位：1安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院神經內科，安徽 合肥230038；

2安徽中醫(yī)藥大學研究生院，安徽 合肥230038

肝豆狀核變性（Hepatolenticular Degeneration，HLD），又稱威爾遜病（Wilson Disease，WD），是一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底核為主的腦部疾病[1]。為了對WD各系統(tǒng)的嚴重程度進行評價，臨床使用系列量表包括如改良Young量表、WD全面評價量表（GAS量表），但都具有一定局限性，不能全面反映WD病人的臨床癥狀。周香雪等[2]，Leinweber等[3]編撰設計、首個用于Wilson病臨床癥狀全面評估的統(tǒng)一Wilson病評定量表（Unified Wilson's Disease Rating Scale，UWDRS），研究發(fā)現，其不僅能夠較好的評定Wilson病的嚴重程度及藥物療效，而且具有較好的效度和信度[4]，適合進行臨床評估和科學研究。辨證論治是中醫(yī)臨床的原則和特色，中醫(yī)證型的量化研究對進一步規(guī)范辨證提高療效有重要意義。本研究以肝豆狀核變性不同中醫(yī)證型與統(tǒng)一Wilson病評定量表評分差異性，探討各中醫(yī)證型與其定量表評分的相關性，以期為肝豆狀核變性的中醫(yī)辨證分型、治療與科研提供量化依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2016年8月至2018年9月在安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病中心符合Wilson病診斷的病人80例。其中男性47例，年齡范圍7～46歲，年齡（26.34±9.27）歲。女性33例，年齡范圍10～49歲，年齡（27.30±8.56）歲。

1.2 診斷標準

1.2.1 肝豆狀核變性診斷標準 參照人民衛(wèi)生出版社第七版《神經病學》擬定：①肝病史，肝病征或錐體外系表現；②血清銅藍蛋白顯著降低或肝銅增高；③角膜K-F環(huán)；④陽性家族史。符合①②③或①②④可確診為Wilson?。环息佗邰芎芸赡転榈湫蚖ilson??；符合②③④很可能為癥狀前Wilson病[5]。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型標準 根據《肝豆狀核變性診療方案》[6]及《肝豆狀核變性中醫(yī)臨床路徑》[7]辨證標準對入組病人進行辨證分型；分為濕熱內蘊證、痰瘀互結證、肝氣郁結證、肝腎陰虧證、脾腎陽虛證以及其他證型[8]。

1.2.3 Wilson病量表評定標準 參照UWDRS[3]各項進行評分，UWDRS分為三個亞表，分別為神經癥狀亞量表，肝臟亞量表和精神癥狀亞量表，量表共計55個題項，總分320分，其中神經癥狀亞量表共有27題，肝臟亞量表9題，精神癥狀亞量表19題。

1.3 納入標準 （1）符合WD診斷標準；（2）能配合UWDRS臨床調查；（3）中醫(yī)辨證分型由2名（副）主任中醫(yī)師完成，證型一致者，符合以上中醫(yī)辨證分型的病人。

1.4 排除標準 （1）合并心血管疾病或其他嚴重疾病者；（2）存在嚴重精神行為異常；（3）不能配合者及各種原因拒絕參與者。

1.5 評定工具 （1）制定《肝豆狀核變性患者中醫(yī)辨證量表》包括病人一般資料、中醫(yī)四診信息等。（2）《統(tǒng)一Wilson病評定量表》分別包括三個分：UWDRS I：神經功能評分（208分）；UWDRSⅡ：肝臟功能評分（36分）；UWDRSⅢ：精神癥狀評分（76分）。UWDRS表評分：首先對病人進行研究目的及內容介紹，病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學協會赫爾辛基宣言》相關要求，由2名神經內科專科醫(yī)師進行UWDRS量表評分。確診病人入組后進行2次評分，分別由A醫(yī)師第一天完成及B醫(yī)師第二天完成，以保證評分者之間一致性。為驗證重測信度，初評7 d后再由A醫(yī)師進行第3次評分。計算標準計分：換算得分＝[（實際得分-該方面的可能的最低得分）/該方面的可能的最高得分與最低得分之差]×100，使各維度分數均在0～100分之間；量表總分為各維度得分之和，以表示。

1.6 病例收集 凡符合入組標準的病人進行統(tǒng)一Wilson病量表評分及中醫(yī)癥狀和體征資料收集。

1.7 統(tǒng)計學方法 SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數據處理及分析，計量資料以表示，多個樣本間比較采用單因素方差分析。對中醫(yī)證型與Wilson病評定量表相關性的回歸分析以常見5種中醫(yī)證型為因變量，是該型的賦值為1，非該型的賦值為0[8]。將Wilson病評定量表（包括神經功能評分、肝臟功能評分及精神癥狀評分）設置成虛擬變量作為自變量。相關性分析采用二元logistic回歸，選入或剔除變量的標準為α＝0.05。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 WD病人一般情況及中醫(yī)證型分布 共收集80例病人中。痰瘀互結證39例（48.8%），濕熱內蘊證21例（26.3%），脾腎陽虛證12例（15.0%），肝氣郁結證6例（7.5%），肝腎陰虧證2例（2.5%）。因本次研究納入肝腎陰虧證的病例太少，故以下在研究中不做比較分析。

2.2 WD病人不同中醫(yī)證型之間UWDRS評分比較 納入的80例病人中，痰瘀互結證的神經功能評分高于脾腎陽虛證，且低于肝氣郁結證的神經功能評分；肝氣郁結證的神經功能評分明顯高于脾腎陽虛證；濕熱內蘊證及脾腎陽虛證的肝臟功能評分均高于痰瘀互結證；肝氣郁結證精神癥狀評分高于痰瘀互結證、濕熱內蘊證及脾腎陽虛證，均差異有統(tǒng)計學意義；其余差異性比較差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 肝豆狀核變性不同中醫(yī)證型之間UWDRS評分比較/（分，xˉ±s）

2.3 WD病人中醫(yī)證型與UWDRS評分回歸分析神經功能評與痰瘀互結證分呈正相關（OR＝1.767，P＜0.05），而與脾腎陽虛證呈負相關（OR＝0.849，P＜0.05），肝臟功能評分與濕熱內蘊證、脾腎陽虛證呈正相關（OR＝1.384，P＜0.05；R＝2.976，P＜0.05），而與痰瘀互結證呈負相關（OR＝0.516，P＜0.05），精神癥狀評分與肝氣郁結證呈正相關（OR＝3.128，P＜0.05）。見表2。

3 討論

中醫(yī)古籍對WD并未有明確記載，但是根據臨床癥狀表現不同，若以肝臟癥狀為主癥者，中醫(yī)學將其歸屬“肝風”“積聚”“黃疸”“臌脹”等范疇；以神經系統(tǒng)癥狀為主要表現者，可歸屬于“顫病”“痙病”；若WD以精神癥狀為突出表現，可歸屬于“癲證”“狂證”“郁癥”“善忘”等范疇。鮑遠程等[9]認為本病主要責之于肝腎，與腦髓、心、脾相關，病性為本虛標實，以肝腎陰虛、氣血不足為本，邪熱、痰濁、瘀血為標。病變初起，以肝風、邪熱、痰瘀等標象突出，晚期則正氣大衰，先天后天俱損。楊文明等[10]認為肝豆狀核變性臨床表現雖復雜多樣，但最多見“肝風”和“癥積”二病，其病因病機主要有稟賦不足，銅濁邪毒失于疏泄，濕熱蘊結，熱極動風，或痰濕阻礙氣機，痰瘀互結、形成癥積。臨床辨證分型以濕熱內蘊、痰瘀互結、肝氣郁結、肝腎陰虧等為主。本研究80例WD病人中醫(yī)證型分布情況，發(fā)現痰瘀互結證占48.8%，濕熱內蘊證占26.3%，脾腎陽虛證占15.0%，肝氣郁結證占7.5%，肝腎陰虧證占2.5%，這與前期研究[11]基本一致。

本研究發(fā)現應用中文版UWDRS量表神經功能評分、肝臟功能評分和精神癥狀評分均能不同程度的評估Wilson病病人的不同中醫(yī)證型。WD病人中，神經功能評分與痰瘀互結證呈正相關，與脾腎陽虛證呈負相關，Wilson病病人的神經功能評分，痰瘀互結證明顯高于脾腎陽虛證。這可能與本病早期以先天不足脾腎虧虛為主，中期因虛致實以痰瘀互結為主，晚期表現為虛實夾雜的特點有關。Wilson病神經系統(tǒng)癥狀發(fā)病年齡較晚，多在肝銅蓄積期、肝銅飽和釋放期后出現腦部癥狀，主要表現為震顫、肌張力障礙、舞蹈樣運動、運動障礙或步行障礙等。后期病邪深入，銅毒沉積，絡脈瘀阻，氣血不通，痰瘀互結，使以上神經系統(tǒng)癥狀加重。病程越長，痰瘀證越明顯，神經系統(tǒng)癥狀越重。疾病早期先天不足，后天失養(yǎng)，脾腎陽虛，或精不足則肝血亦虛，脾失健運，不能濡養(yǎng)肝木，筋脈失養(yǎng)，可見肢體拘急，步履艱難，動作笨拙，見肢體震顫，動作增多等，脾腎陽虛證越明顯，則說明疾病部位尚淺，神經系統(tǒng)癥狀越輕。

表2 肝豆狀核變性中醫(yī)證型與UWDRS評分回歸分析

研究發(fā)現肝臟功能評分與濕熱內蘊證、脾腎陽虛證均呈正相關，隨著Wilson病病人肝臟功能評分的增高，濕熱內蘊證、脾腎陽虛證的臨床癥狀越明顯[12]；Wilson病肝臟損害可參照中醫(yī)“臌脹、積聚”，其本是脾腎虧虛，《景岳全書·積聚》說：“凡脾腎不足及虛弱失調之人，多有積聚之病”，脾腎虧虛致腎失氣化，脾失健運，津液失布，銅毒不泄，蘊久化熱，從而形成銅毒濕熱之證，病人表現為銅濁毒邪蓄積肝臟之腹脹如鼓，面目黃染，尿黃，口苦、口干、口臭，舌苔黃膩，脈滑，與Wilson病肝臟損害臨床癥狀相符。本病發(fā)生雖以虛為主，但往往可因虛致實，其實為銅毒濕熱、痰瘀互結，且貫穿疾病始終[13]。王共強等[14]通過對116例WD中醫(yī)辨證分析，發(fā)現肝功能指標中TBIL、ALT與肝膽濕熱呈正相關，與本研究結果一致。

本研究發(fā)現精神癥狀評分與肝氣郁結證呈正相關，隨著Wilson病病人的精神癥狀評分的增高，肝氣郁結證的表現越明顯，并且肝氣郁結證病人的精神癥狀評分明顯高于痰瘀互結證、濕熱內蘊證及脾腎陽虛證的。國外研究表明，46%～71%WD病人可出現人格障礙，典型表現為易激惹，與銅沉積引起殼核或蒼白球損傷有關[15-16]；30%～60%WD病人存在抑郁，腦部銅過度沉積是引發(fā)抑郁及其他神經精神癥狀的重要因素[17-18]。中醫(yī)認為Wilson病精神癥狀的發(fā)病部位在腦，與心、肝、脾、腎有關，五臟主五神。銅毒內聚，使氣機不暢，臟腑功能失調，引發(fā)神志疾病[19]。銅毒沉積于肝臟，使肝臟功能失調，膽汁外泄無路，肝氣郁結[20]，從而出現肝氣不疏、心情抑郁、煩躁易怒、情緒低落、躁動不安等精神癥狀。與本研究結果一致。

綜上所述，Wilson病不同中醫(yī)證型的統(tǒng)一Wilson病評定量表評分具有一定的差異性，并且不同中醫(yī)證型與統(tǒng)一Wilson病評定量表評分具有一定相關性。Wilson病病人中痰瘀互結證、脾腎陽虛證與統(tǒng)一Wilson病評定量表中神經功能及肝臟功能評分具有相關性，濕熱內蘊證亦與統(tǒng)一Wilson病評定量表肝臟功能評分具有相關性。肝氣郁結證與統(tǒng)一Wilson病評定量表精神癥狀評分具有相關性。在臨床診治WD病人時，統(tǒng)一Wilson病評定量表評分可作為辨證論治的客觀依據，同時為評估其療效，提供了更確切可評價指標。但是本研究也尚有一些不足，如樣本量較小等，今后擬可進一步擴大樣本量。