神經(jīng)生長因子聯(lián)合頭部亞低溫對缺氧缺血性腦病新生兒腦損傷及預(yù)后的影響

康鶯歌 常 晶 姚愛梅

1)鄭州市第七人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000 2)鄭州市婦幼保健院，河南 鄭州 450000

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)是由于圍生期窒息、胎兒宮內(nèi)窘迫導(dǎo)致的腦組織嚴(yán)重的缺氧缺血性病變，患兒局部腦血流分布和腦組織代謝發(fā)生異常改變，臨床表現(xiàn)以意識狀態(tài)改變、肌張力異常、原始反射抑制以及驚厥等中樞神經(jīng)癥狀為主，不僅會造成HIE患兒腦組織發(fā)生不可逆性損傷，進(jìn)而發(fā)生智力低下、運(yùn)動發(fā)育障礙、腦性癱瘓以及繼發(fā)性癲癇等多種后遺癥，是新生兒致殘的重要原因之一，甚至還會導(dǎo)致新生兒死亡的嚴(yán)重后果，給家庭造成極大的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)[1]。

目前HIE尚無特效治療方法，臨床治療原則上以改善腦細(xì)胞和神經(jīng)元功能為主，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，同時(shí)積極預(yù)防患兒發(fā)生驚厥、顱內(nèi)壓增高、腦水腫、代謝性酸中毒以及繼發(fā)感染等各種并發(fā)癥。外源性神經(jīng)生長因子作為一種神經(jīng)營養(yǎng)劑和保護(hù)劑，近年來研究較為透徹，其具有營養(yǎng)和保護(hù)神經(jīng)元、促突起生長和軸突再生等多種生物學(xué)活性，可調(diào)控神經(jīng)元的生長發(fā)育、分化和再生，有效促進(jìn)HIE患兒神經(jīng)損傷后的修復(fù)再生和功能特性表達(dá)，在缺血性腦卒中、中重度顱腦損傷、缺氧缺血性腦病等多種神經(jīng)性疾病中的治療中具有重要價(jià)值[2]。本研究觀察外源性神經(jīng)生長因子聯(lián)合頭部亞低溫對HIE患兒腦損傷及中遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，為治療方案的選擇和應(yīng)用提供臨床依據(jù)。

1 對象和方法

1．1研究對象選擇2014-01—2019-03在鄭州市第七人民醫(yī)院接受治療的71例HIE患兒為研究對象，均為足月兒，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患兒家長簽署知情同意書，排除有先天性畸形、代謝性疾病、宮內(nèi)感染以及顱內(nèi)出血的患兒。將所有研究對象隨機(jī)分為觀察組(36例)和對照組(35例)，觀察組男20例，女16例；胎齡37～41(38.86±1.57)周；順產(chǎn)19例，剖宮產(chǎn)17例；出生體質(zhì)量2.52～4.63(3.46±0.75)kg，Apgar評分(出生后1 min)2～7(4.47±1.26)分。對照組男18例，女17例；胎齡37～41(38.95±1.59)周；順產(chǎn)19例，剖宮產(chǎn)16例；出生體質(zhì)量2.51～4.70(3.50±0.78)kg，Apgar評分(出生后1 min)2～6(4.49±1.25)分。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1．2治療方法2組患兒入院后均立即進(jìn)行對癥支持治療，包括控制驚厥、維持血?dú)夂蛢?nèi)環(huán)境穩(wěn)定、降低顱內(nèi)壓、減輕腦水腫等治療措施。2組均在6 h內(nèi)給予頭部亞低溫治療(YYT-1B亞低溫治療儀)，將患兒頭部放入冰帽中，調(diào)控儀器使鼻咽部溫度維持在33～34 ℃，肛溫控制在34～35 ℃，連續(xù)治療72 h，治療過程中需監(jiān)測患兒生命體征變化，治療結(jié)束后患兒自然復(fù)溫，如6 h后肛溫未達(dá)到36 ℃，需予以遠(yuǎn)紅外輻射復(fù)溫。觀察組加用鼠神經(jīng)生長因子(武漢海特生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20060051)，20 μg加入2 mL注射用水溶液肌內(nèi)注射，1次/d，療程為14 d。

1．3觀察指標(biāo)(1)新生兒行為神經(jīng)測定(neonatal behaviral neurological assessment，NBNA)：2組分別于治療前、治療7 d和治療14 d分別進(jìn)行NBNA評分，總分40分，均由一名經(jīng)過專門訓(xùn)練的醫(yī)師進(jìn)行評分，評分越低說明腦損傷程度越重。(2)血清學(xué)指標(biāo)：2組：分別于治療前和治療14 d采集外周靜脈血2 mL，提取血清后，使用ELISA法檢測S-100β蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)以及髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)等血清學(xué)指標(biāo)水平。(3)預(yù)后評價(jià)：2組分別于出生3個月和6個月采用貝利嬰幼兒發(fā)展量表進(jìn)行智力發(fā)育指數(shù)(mental development index，MDI)和精神運(yùn)動發(fā)育指數(shù)(psychomotive development index，PDI)評定，均由一名經(jīng)過專門訓(xùn)練的醫(yī)師進(jìn)行評分，評分越高說明發(fā)育情況越好。

2 結(jié)果

2．12組NBNA比較2組治療7 d和14 d時(shí)NBNA評分均高于治療前，且觀察組治療7 d和14 d時(shí)NBNA評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2．22組血清學(xué)指標(biāo)比較治療前2組血清S-100β蛋白、NSE和MBP水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療14 d 2組上述血清學(xué)指標(biāo)水平均明顯降低，且觀察組血清S-100β蛋白、NSE和MBP水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2．32組預(yù)后情況比較觀察組出生3個月和6個月時(shí)MDI和PDI評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表1 2組NBNA評分比較 (分，

注：與治療前比較，*P<0.05

表2 2組血清學(xué)指標(biāo)水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05

表3 2組預(yù)后情況比較 (分，

3 討論

HIE的發(fā)生機(jī)制與腦血流重新分布、腦血管自動調(diào)節(jié)功能障礙、腦組織代謝改變以及再灌注損傷等因素有關(guān)，導(dǎo)致患兒出現(xiàn)腦水腫、神經(jīng)元壞死、基底神經(jīng)節(jié)變性及腦白質(zhì)軟化等病理性改變[3-4]，造成腦組織和細(xì)胞膜嚴(yán)重?fù)p傷，對于新生兒后期智力發(fā)育以及運(yùn)動功能發(fā)育都會產(chǎn)生影響，常會造成新生兒死亡和遠(yuǎn)期的神經(jīng)性癱瘓等嚴(yán)重后果[5]。因此，及時(shí)有效的治療對于促進(jìn)神經(jīng)損傷后功能恢復(fù)以及改善HIE預(yù)后均具有重要意義。選擇性頭部亞低溫治療是HIE最為常用的治療手段，一般在出生后6 h內(nèi)使用，將患兒頭部放入冰帽中，可迅速使其頭部溫度處于亞低溫狀態(tài)，進(jìn)而有效降低腦部代謝率和耗氧量，減少氧自由基、興奮性氨基酸以及炎性介質(zhì)的生成和釋放，抑制神經(jīng)毒性作用和細(xì)胞內(nèi)酸中毒，盡可能避免神經(jīng)細(xì)胞的大量凋亡，減輕新生兒缺氧缺血性腦損傷[6-7]。雖然頭部亞低溫治療是國際公認(rèn)的治療手段，對于HIE患兒神經(jīng)系統(tǒng)具有重要的保護(hù)作用，但單一應(yīng)用頭部亞低溫治療對于受損神經(jīng)元功能恢復(fù)的效果并不十分顯著，目前采用多種治療措施的聯(lián)合應(yīng)用以提高臨床療效。

鼠神經(jīng)生長因子是從成年小鼠頜下腺中提取的外源性神經(jīng)因子，作為一種臨床研究較為透徹的神經(jīng)保護(hù)劑、營養(yǎng)劑和再生劑，鼠神經(jīng)生長因子不僅具有抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡壞死以及減少神經(jīng)毒性作用的功能，還可以誘導(dǎo)機(jī)體軸突再生、髓鞘形成以及神經(jīng)纖維生長，有效促進(jìn)HIE患兒中樞和周圍神經(jīng)元的生長、發(fā)育和再生，對于缺氧缺血性受損神經(jīng)功能的恢復(fù)具有重要意義[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，2組治療7 d和14 d時(shí)，NBNA評分均較治療前明顯改善，且觀察組NBNA評分顯著高于對照組，與既往研究結(jié)果相符[9]，說明鼠神經(jīng)生長因子與頭部亞低溫聯(lián)合治療，不僅可以有效減少HIE患兒神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)量，避免神經(jīng)功能進(jìn)一步損傷，并且鼠神經(jīng)生長因子還具有保護(hù)營養(yǎng)和保護(hù)神經(jīng)元、促突起生長、軸突再生的生物學(xué)活性和功能，可發(fā)揮腦組織缺氧缺血后的保護(hù)作用，促進(jìn)HIE患兒的行為神經(jīng)功能有效恢復(fù)，防止各種神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥和神經(jīng)性傷殘的發(fā)生。

研究表明，許多血清學(xué)指標(biāo)檢測對于HIE的診斷具有重要臨床價(jià)值，如S-100β蛋白、NSE和MBP是監(jiān)測腦損傷病情程度的重要指標(biāo)，S-100β蛋白在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增殖分化以及維持鈣穩(wěn)態(tài)方面均具有重要作用。NSE主要存在于神經(jīng)元細(xì)胞漿中，在糖酵解代謝過程中發(fā)揮重要作用，MBP含有多種堿性氨基酸，主要維持髓鞘結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定。當(dāng)腦組織受到損傷時(shí)，神經(jīng)元細(xì)胞膜的完整性遭到破壞，S-100β蛋白、NSE和MBP等會大量滲入到腦脊液中，并通過受損的血腦屏障入血，因此檢測以上3種指標(biāo)的血清水平對于評價(jià)神經(jīng)系統(tǒng)損傷情況具有重要意義[10-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，2組治療14 d時(shí)，S-100β蛋白、NSE和MBP等血清學(xué)腦損傷指標(biāo)水平均較治療前明顯降低，且觀察組上述腦損傷相關(guān)指標(biāo)均明顯低于對照組，與既往研究[13-14]結(jié)果相符，說明鼠神經(jīng)生長因子通過抑制氧自由基作用和炎癥反應(yīng)，減輕腦組織受損，并可促進(jìn)受損神經(jīng)元的再生修復(fù)，有利于腦組織的功能恢復(fù)。因此，HIE患兒在應(yīng)用鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合頭部亞低溫治療后，可較單純應(yīng)用亞低溫治療的對照組患兒更為顯著地改善血清S-100β蛋白、NSE和MBP等腦損傷相關(guān)指標(biāo)水平，積極發(fā)揮腦保護(hù)作用。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組患兒在出生3個月和6個月時(shí)MDI和PDI評分均明顯高于對照組，說明鼠神經(jīng)生長因子與亞低溫聯(lián)合治療可促進(jìn)腦損傷后神經(jīng)再生，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的電生理作用和神經(jīng)支配功能的恢復(fù)，緩解HIE患兒肌張力異常和原始反射抑制的狀態(tài)，進(jìn)而提高HIE患兒智力和運(yùn)動發(fā)育狀況，有效改善遠(yuǎn)期預(yù)后及生活質(zhì)量，盡可能減輕后遺癥的嚴(yán)重程度。

鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合頭部亞低溫治療可促進(jìn)HIE患兒行為神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善血清生物學(xué)指標(biāo)水平，提高智力和精神運(yùn)動的發(fā)育，臨床療效顯著，可在臨床推廣應(yīng)用。